肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的组织学类型，在全球范围内发病率位居第六，是癌症相关死亡的第三大原因。靶向治疗和免疫检查点抑制剂已显示出前景，但大多数患者反应不佳或短暂，这凸显了需要更深入理解HCC发生与进展的分子机制。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞生长、代谢和肿瘤发生的核心调控因子。mTOR以两种不同的复合体形式存在：mTORC1（包含mTOR、Raptor和mlST8）和mTORC2（包含mTOR、Rictor和mlST8）。mTORC1调控蛋白质合并、脂肪生成和自噬，而mTORC2主要通过激活AKT信号通路控制细胞存活与增殖。AKT通过磷酸化作用使多种肿瘤抑制因子失活。AKT的两个主要底物是TSC2和FOXO家族成员。

具体而言，AKT激酶磷酸化TSC2，导致TSC1/2复合体失活，从而解除对mTORC1的抑制。因此，AKT的激活会引发mTORC1的激活，研究已证实TSC2/mTORC1是HCC发病过程中AKT下游的主要致癌信号。

此外，AKT磷酸化FOXO家族成员，导致这些转录因子从细胞核向细胞质发生核转位。FOXO家族包含六个基因（FOXO1至FOXO6），被认为是调控肿瘤代谢、诱导细胞周期停滞并促进细胞凋亡的肿瘤抑制因子。研究表明，在肝脏再生和胰岛素信号传导过程中，FOXOs（尤其是FOXO1）是AKT下游的关键信号分子。

然而，FOXOs作为AKT下游效应器的功能贡献在很大程度上仍未明确。

模式机理图（图片源自Hepatology）

RNF125（亦称TRAC-1）最初是在一项基于逆转录病毒载体的T细胞表面活化标志物筛选中被发现的。继发研究揭示了其作为RING指结构泛素E3连接酶的作用。RNF125已在多种癌症类型中被鉴定为肿瘤抑制因子。

尽管其在多种恶性肿瘤中显示出治疗潜力，但RNF125的上游调控机制在很大程度上仍不清楚。

受体酪氨酸激酶c-MET的持续激活与 -连环蛋白（由CTNNB1基因编码）的功能获得性突变，在大约10%的人类HCC病例中同时发生，这定义了一个临床相关且治疗选择有限的亚类。尽管PI3K/AKT/mTOR通路在HCC中常发生改变，但其在c-MET激活和 -连环蛋白突变致瘤过程中的确切作用仍知之甚少。

在本研究中，作者探讨了mTORC2/AKT信号通路及其下游效应器在c-Met/ -catenin 90小鼠模型中的作用。重要的是，作者鉴定出RNF125是这一HCC亚型的一个新型潜在治疗靶点，为精准医疗开辟了道路。

原文链接：

https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001637