磷脂酰肌醇（PI）及其磷酸化衍生物是关键的脂质分子，在决定膜特性方面发挥重要作用。尽管其功能至关重要，但PI及其衍生物的功能，特别是在高尔基体来源的囊泡分泌过程中的作用，仍知之甚少。

PI与其磷酸化形式之间的转换由激酶和磷酸酶的活性协同调控。PI 4-激酶 （PI4KB）是一种负责合成PI 4-磷酸（PI4P）的激酶，PI4P是细胞膜的关键脂质成分。PI4KB主要定位于高尔基体，对维持高尔基体形态至关重要。它在多种生理过程中发挥关键作用，包括膜融合、细胞内囊泡运输、自噬、病毒感染以及先天免疫应答。

已知PI4KB的错义突变[p.Gln121Arg (Q121R)、p.Val434Gly (V434G)、p.Glu667Lys (E667K)和p.Met739Arg (M739R)]会导致常染色体显性非综合征性感音神经性听力损失（SNHL）。在内耳的感觉毛细胞中，初级纤毛（称为动纤毛）在内耳发育中起着至关重要的作用。研究发现，pi4kb突变斑马鱼的初级纤毛形成减少可能导致听力受损，类似于SNHL。

然而，PI4KB在纤毛形成（即纤毛发生）中的作用仍不明确。

纤毛发生是一个高度协调的过程，起始于囊泡从高尔基体向中心粒的定向运输。在纤毛发生的早期阶段，携带必需纤毛组分（包括脂质分子、纤毛膜组装因子和信号蛋白）的囊泡聚集在中心粒的远端附属物周围。尽管关于基体处囊泡动力学的分子机制已得到广泛研究，但纤毛发生过程中高尔基体来源囊泡的形成和运输仍缺乏深入表征。

模式机理图（图片源自Science Advances）

Rab蛋白是小鸟苷三磷酸酶（GTP酶）中最大的家族。Rab GTP酶通过与多种效应蛋白结合，调控囊泡运输的多个方面。Rab8、Rabin8和Rab11a已被证明在初级纤毛发生中发挥不可或缺的作用，其中Rab8和Rab11a共同作用于远端附属物囊泡与母中心粒的对接，启动下游的纤毛生长。Rab11a与Rabin8共同为Rab8运输至中心粒和纤毛所必需。

Rab11a定位于高尔基体反式网络（TGN）和循环内体，并在控制从TGN和循环内体到质膜的囊泡运输中发挥重要作用。已知PI4KB与Rab11的相互作用对于细胞将病毒蛋白（如水疱性口炎病毒G蛋白）从高尔基复合体递送至质膜具有重要的功能意义。然而，PI4KB-Rab11a轴是否在协助纤毛发生的囊泡递送中发挥关键作用尚不清楚。

许多定位于高尔基体的蛋白被认为参与调控纤毛发生。阐明这些因子的作用将拓展作者对纤毛形成分子机制的理解。

在本研究中，作者鉴定出PI4KB是哺乳动物细胞纤毛发生过程中高尔基体来源囊泡生成的正向调节因子。

作者发现，抑制PI4KB激酶活性会显著减少高尔基体后囊泡的形成，并损害囊泡在中心粒周围的聚集，这与纤毛发生缺陷相关。具体而言，作者证明PI4KB在纤毛形成过程中调控Rab11a的分布和激活。作者发现，PI4KB中的SNHL错义突变破坏了其与Rab11a的结合，从而改变了Rab11a的亚细胞分布。

此外，通过研究Rab11a的脂质结合亲和力，作者揭示了Rab11a优先结合PI而非PI4P的机制，这突显了一条先前未被认识的、由PI4KB和脂质共同调控Rab11a以促进纤毛发生的通路。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw6910