来源：BioArt 2025-12-05 16:17

癌症治疗通过激活人体免疫系统攻击肿瘤，为癌症治疗带来了革命性突破。然而，大部分患者在接受治疗后仍面临肿瘤复发的困境，其背后的机制尚不完全清楚。肿瘤起始被认为是引发肿瘤复发的关键细胞群体，但其在免疫微环境调控中的作用仍知之甚少。

在肿瘤微环境中，中性粒细胞作为最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关。值得注意的是，成功的免疫治疗往往伴随着强烈的中性粒细胞特征【1】。

更引人注目的是，近期研究表明，肿瘤相关中性粒细胞能够通过MHCII分子提呈新抗原，直接增强T细胞的抗应答【2】，这揭示了中性粒细胞在抗肿瘤免疫中具有重要的积极作用。

2025年12月4日，芝加哥大学的缪煜轩课题组在Cancer Cell上发表了题为Tumor-initiating stem cells fine-tune the plasticity of neutrophils to sculpt a protective niche的研究论文，深入阐释了肿瘤起始干细胞如何通过代谢重编程调控中性粒细胞功能，从而驱动免疫治疗抵抗的新机制。

研究免疫细胞在皮肤癌及头颈癌中对免疫治疗的响应发现，在未经免疫治疗的情况下，中性粒细胞主要发挥促肿瘤功能。而PD-L1阻断抗体与CD40激动抗体的联合治疗能够通过激活干扰素信号通路，将肿瘤内大部分中性粒细胞重编程为具有抗肿瘤功能的细胞状态。这些被激活的中性粒细胞上调了抗原呈递相关基因的表达，并表现出增强的T细胞激活能力。

然而，研究团队观察到，尽管大部分中性粒细胞在免疫治疗后获得了抗肿瘤特性，仍有一小群中性粒细胞未能被激活干扰素信号通路，持续高表达促肿瘤基因，维持其免疫抑制特性。

通过空间转录组学分析和系统的基因功能筛选，研究团队发现这群对免疫治疗无反应的中性粒细胞特异性地定位于肿瘤-基质交界处。这一空间定位的发现为理解中性粒细胞功能的异质性提供了重要线索。

进一步机制研究表明，位于肿瘤边界的SOX2高表达肿瘤起始干细胞是维持这群中性粒细胞免疫抑制功能的关键。这些肿瘤起始干细胞通过上调脂肪酸去饱和酶FADS1的表达，促进花生四烯酸（AA）代谢，进而增加前列腺素E2（PGE2）在中性粒细胞中的合成与分泌。PGE2通过抑制中性粒细胞的干扰素信号通路激活，特别是关键分子STAT1的磷酸化，特异性地阻断了中性粒细胞对抗肿瘤免疫信号的响应能力。

重要的是，研究团队通过基因编辑手段特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用临床上常用的COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均能有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果并显著降低肿瘤复发率。

这项研究系统揭示了肿瘤起始干细胞通过代谢途径特异性调控肿瘤-基质交界处中性粒细胞功能的新机制，为理解肿瘤免疫抑制微环境的形成提供了重要理论依据。

研究结果表明，靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴可能成为预防免疫治疗耐药和肿瘤复发的新型联合治疗策略，具有重要的临床转化价值。

芝加哥大学缪煜轩教授为本文的通讯作者。芝加哥大学郭维杰和栾静韵博士为共同第一作者。芝加哥大学Breanna Bertacchi，Diana Bolotin， Mark W. Lingen, Alexander T. Pearson, Evgeny Izumchenko, Ari J. Rosenberg， Nishant Agrawal, and Everett E.Vokes为本研究提供了重要临床样本支持；京都大学SiwakornPunyawatthananukool,ShuhNarumiya, 西班牙卡洛斯三世国家心研究中心 Iv n Ballesteros,杜伊斯堡-埃森大学MatthiasGunzer和耶鲁大学Andr s Hidalgo为本研究提供了重要动物模型。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00494-5