在稳态条件下，脑内小胶质细胞覆盖整个脑实质，每个细胞都受到邻近细胞施加的侧抑制信号限制，其增殖速度极低。只有当局部区域出现细胞缺失时，邻近小胶质细胞才会有限增殖以恢复密度。当小胶质细胞被大量清除时，随着侧抑制的解除，残余细胞会迅速再殖，其增殖速率会上升约300倍，并迅速恢复稳态密度。

实验结果显示，在缺乏内源性小胶质细胞的环境中（如CSF1R FIRE/ FIRE小鼠或新生鼠脑内），供体细胞才有机会稳定植入并扩展。因此，建立小胶质细胞空龛（microglia-free niche）以解除侧抑制，是实现高比例替换的前提条件（图2）。

图2 侧抑制限制小胶质细胞的增殖与迁移，而小胶质细胞替换可以通过不同来源的供体细胞实现

在小胶质细胞完整覆盖的大脑中，细胞的增殖和迁移会受到邻近小胶质细胞的侧抑制。当邻近细胞被移除后，这种抑制被解除，使小胶质细胞能够增殖并向小胶质细胞空龛区域迁移。用于小胶质细胞替换的供体来源包括骨髓细胞、外周血细胞、原代小胶质细胞，以及来源于胚胎（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）的小胶质样细胞。

核心原则2：抑制受体残存的小胶质细胞再殖，构建持续性小胶质细胞空龛

尽管建立空龛是必要条件，但单纯去除小胶质细胞仍不足以实现供体细胞的全脑替换。原因在于：宿主残存的小胶质细胞具有强大的再生潜能，一旦停止清除，它们会迅速再殖重新占据整个脑区。一旦密度恢复，侧抑制重新建立，外来细胞将难以进入或增殖。研究表明，无论是外周血细胞、骨髓细胞，还是直接移植的供体小胶质细胞，如果未抑制受体CNS内残存细胞的再生，它们都无法在CNS内实现有效扩增。

因此，替换策略必须同时抑制受体CNS内残存细胞的增殖能力，实现持续性小胶质细胞空龛（prolonged microglia-free niche），使供体细胞在竞争中占据优势，才能完成高比例替换。在临床可行路径中，这一作用可通过清髓预处理（myeloablative conditioning）的方式实现，以维持可替换窗口并为供体细胞争取充足的扩增和替换机会。

基于以上两项原则，可通过多种方式实现并维持持续性小胶质细胞空龛（图3），进而相继发展出多种替换策略。

其中，基于Mr BMT（microglia replacement by bone marrow transplantation，又名mrBMT）的持续性小胶质细胞空龛构建策略是最具临床可行性和最广泛实施的技术路径，并已在ALSP患者体内首次实现有效的致病基因修正和疾病阻断。