起源：生物摸索 2021-08-27 12:32

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法自问世以来在攻克血液癌症畛域堪称是军功赫赫，然而，CAR-T疗法引发的细胞因子风暴却使其倒退一再受限。近日，华东师范年夜学性命迷信学院、上海市调控生物学重点试验室、华东师范年夜学医学合成生物学研讨中间叶海峰研讨员团队颠末六年半科研攻关，结合在《PNAS》杂志颁发了一篇题为Engineering geneti

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法自问世以来在攻克血液癌症畛域堪称是军功赫赫，然而，CAR-T疗法引发的细胞因子风暴却使其倒退一再受限。

近日，华东师范年夜学性命迷信学院、上海市调控生物学重点试验室、华东师范年夜学医学合成生物学研讨中间叶海峰研讨员团队颠末六年半科研攻关，结合在《PNAS》杂志颁发了一篇题为Engineering genetic devices for in vivo control of therapeutic T cell activity triggered by the dietary molecule resveratrol的文章，该研讨为若何缓解CAR-T疗法中的细胞因子风暴、消融综合征等致命反作用提供了新的思绪。

研讨指出，通过“活体药物”来均衡体内疗效与毒性是解决CAR-T疗法反作用的紧张伎俩之一。是以，研讨职员开辟出一种通过葡萄酒身分“白藜芦醇”调控的基因表白安装，能保障 CAR-T细胞持重扩增和间断激活，进步免疫医治的平安性，完成对CAR-T细胞活性的精准节制。

白藜芦醇（RES）是一种非黄酮类多酚无机化合物，是许多动物遭到刺激时发生的一种抗毒素，于1940年初次从毛叶藜芦（Veratrum grandiflorum）的根中拆散获得，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性身分。

因为白藜芦醇所具备的特别的生物活性，人们对它的开辟应用日益深化。2003年哈佛年夜学传授David Sinclair及其团队研讨发现白藜芦醇可激活乙酰化酶，添加菌的寿命，从而激起了人们对白藜芦醇抗苍老研讨的热潮。跟着对白藜芦醇机理研讨的深化，迷信家发现白藜芦醇不仅能抗苍老，还可以将其利用于CAR-T免疫医治傍边。

在这项最新的研讨中，研讨团队未来自于一种恶臭假单胞菌中相应白藜芦醇的转录阻挠卵白TtgR、TtgR特异辨认的把持子DNA序列OTtgR和转录克制子（KRAB）/激活子（VPR）等生物功效元器件进行感性设计、组装和重编程，别离构建了白藜芦醇调控转基因表白的克制体系（RES rep device）和诱导体系（RES ind device）。它们可被装置到CAR-T细胞中充任“开关”，通过调整 RES 剂量和给药光阴来准确节制T细胞活性。

为了验证这种新型“开关”的性能，研讨职员构建了疾速异种移植小鼠模子和侵袭性白血病小鼠模子，并将荧光卵白 “mCherry”标志的 CD19 - K56 2 细胞植入小鼠体内，然后别离以口服（PO）与腹腔打针(IP)方式给小鼠服用分歧剂量的白藜芦醇后，研讨发现，白藜芦醇可精准调控RESind-CAR T细胞对细胞的杀伤后果，缩短小鼠的生活期。

虽然实验数据显示该转基因表白节制安装具备精彩的调理性能，但从转化的角度来看仍有改良的空间。鉴于口服白藜芦醇的生物应用度低，是以白藜芦醇节制安装的相应敏锐度必要进一步优化。将来，研讨职员将通过设计卵白质构造改动反式激活因子或反式阻挠卵白的个性，以得到更敏感的设备。(100yiyao.com）

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