酪酸梭菌CGMCC0313-1产业化及临床应用现状

褚传莲¹ 张笛²

1 山东省研究型医院协会消化病学分会副主任委员，山东省医学会消化分会炎症性肠病学组副组长

2 青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心

【摘要】酪酸梭菌（Clostridium butyricum）CGMCC0313-1是一种能够产生丁酸的专性厌氧益生菌，在维持肠道微生态平衡、调节免疫及修复肠道黏膜方面发挥着重要作用。本文系统综述了酪酸梭菌CGMCC0313-1的菌株特性、核心作用机制及产业化关键技术，重点探讨了其在腹泻型肠易激综合征、炎症性肠病、幽门螺杆菌感染、结直肠癌、抗生素相关性腹泻及代谢性疾病等领域的临床应用进展，旨在为该菌株的临床合理用药及深入研究提供参考。

【关键词】酪酸梭菌CGMCC0313-1；产业化；临床应用；

一、前言

酪酸梭菌（Clostridium butyricum）是一种革兰氏阳性、专性厌氧的芽孢杆菌，广泛存在于健康人和动物的肠道及自然环境中。其菌体呈杆状，大小为（0.5～1.7）μm×（2.4～7.6）μm，能够形成椭圆形的次端芽孢，对热、酸及干燥等不良环境具有较强的抵抗力。酪酸梭菌CGMCC0313-1属于条件厌氧菌，在有氧条件下不能生长，但其芽孢可在有氧环境中长期存活，进入肠道后萌发为营养体并大量繁殖，发挥益生作用^[1]。

作为一种重要的肠道基石菌^[1]，酪酸梭菌CGMCC0313-1的核心作用机制体现在以下几个层面：其一，产生丁酸。酪酸梭菌能够通过发酵膳食纤维和低聚糖产生大量短链脂肪酸，尤其是丁酸（酪酸）。丁酸不仅是结肠上皮细胞最主要的能量来源（约占70%），还能通过激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，促进肠上皮细胞增殖与分化，修复受损黏膜，并诱导结肠癌细胞凋亡^[2]。其二，调节肠道菌群。酪酸梭菌能够降低肠道pH值，通过消耗肠道内的游离氧为双歧杆菌、乳酸杆菌等专性厌氧益生菌创造适宜的生长环境，同时对大肠杆菌、沙门菌等致病菌具有直接的生物拮抗作用，从而促进肠道菌群向健康方向演替^[3]。其三，调节免疫功能。酪酸梭菌能够下调促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的表达，上调抗炎因子（IL-10）及肠道分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的水平，增强肠道黏膜免疫屏障，并通过调节调节性T细胞（Tregs）的数量和功能，参与全身免疫稳态的维持^[4]。其四，修复肠黏膜屏障。丁酸能够促进肠上皮细胞紧密连接蛋白（如Claudin-1、Occludin、ZO-1）的表达，降低肠道通透性，减少肠源性内毒素（LPS）的移位，从而减轻全身性低度炎症^[3]。

撰写本综述的目的在于系统梳理酪酸梭菌CGMCC0313-1在产业化技术上的突破，并全面总结其在消化系统疾病及代谢性疾病等领域的最新临床应用进展，以期为该菌株在临床上的合理、规范使用提供循证医学证据，并为未来的个性化微生态调节研究指明方向。

图 1酪酸梭菌CGMCC0313-1的核心作用机制

二、产业化现状

2.1核心技术壁垒：从菌株筛选到功能制剂的产业化突破

微生态制剂的产业化面临着菌株筛选、高密度发酵以及制剂稳定性等多重技术壁垒。酪酸梭菌作为严格厌氧菌，其产业化难度尤为突出。青岛东海药业在国家"863"计划的支持下，针对酪酸梭菌CGMCC0313-1的产业化进行了系统攻关，先后突破了高密度培养、耐胃酸及室温储运三大核心关键技术，取得了突破性进展。

2.1.1 发酵工艺技术

严格厌氧菌的高产芽孢发酵技术一直是制约其产业化的核心瓶颈。酪酸梭菌在常规培养条件下，营养物质消耗快，代谢产物（尤其是丁酸）积累会对菌体产生反馈抑制，导致活菌数和芽孢率难以提高。针对这一问题，研究团队开发了独特的补料分批发酵工艺和高密度培养技术。

通过系统优化发酵培养基配方，并在发酵过程中精准控制pH值、氧化还原电位、温度及搅拌速度等关键参数，有效解除了代谢产物的反馈抑制作用。该工艺在发酵中期通过流加补料策略维持底物浓度在最适范围，在发酵后期通过调控环境参数诱导营养体向芽孢转化，最终使酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株的发酵芽孢率达到90%以上，活菌数大幅提升。高芽孢率是确保活菌制剂在后续加工和储存过程中活菌存活率的基础，也为耐室温储运制剂的开发奠定了关键前提。

2.1.2 制剂与稳定性

益生菌制剂在临床应用中的有效性，很大程度上取决于活菌到达靶部位（结肠）时的数量。酪酸梭菌活菌制剂面临两大稳定性挑战：一是储运过程中的氧气暴露，二是口服后胃酸和胆盐对活菌的杀灭。

为了解决这一难题，研究人员对数百种包衣材料及工艺进行了正交设计和长期稳定性考察，最终研发出能够有效隔绝氧气的微囊专有配方和包衣工艺技术。这种"微囊化"技术赋予了酪酸梭菌CGMCC0313-1极强的耐胃酸和耐胆盐能力，使其能够以高存活率穿越胃部酸性环境，直达肠道靶部位定植并发挥作用，同时成功实现了制剂的室温储运，无需冷链。

目前，基于CGMCC0313-1菌株已成功开发出多种剂型，以满足不同患者群体的临床需求，药品有效期延长至24个月，极大地方便了患者的携带和服用，提高了服药依从性，同时获得了中国、美国新药发明专利授权，标志着我国在严格厌氧微生态制剂产业化领域达到了国际先进水平。主要剂型特点见表1。

表1 酪酸梭菌CGMCC0313-1主要上市制剂概况

注：CFU，菌落总数；IBD，炎症性肠病；IBS，肠易激综合征；AAD，抗生素相关性腹泻。

图 2核心技术壁垒：从菌株筛选到功能制剂的产业化突破

2.2产业化平台构建：从863计划到国家级平台

国家863计划引领：从基础研创到技术突破的源头驱动

青岛东海药业的产业化平台构建，始于对国家高技术研究发展计划（863计划）的深度承接与转化。作为微生态制药领域的领军企业，东海药业先后主持并完成了5项国家863计划微生态药品项目，这一成就不仅标志着其在菌株筛选、高密度发酵及微囊制剂等核心技术上取得了国家级认可，更意味着其研发路径始终紧扣国家战略需求。通过863计划的持续支持，公司成功分离出我国第一株具有自主知识产权的药用酪酸梭菌，主持制定6个微生态药品国家标准，填补国内空白，打破了长期以来日本在该领域的垄断局面，实现了从“跟跑”到“并跑”乃至“领跑”的跨越。

国家级工程中心筑基：打造微生态制品研发的创新高地

在863计划技术突破的基础上，2016年经国家发展改革委批准，东海药业成立了我国首个“医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心”，构建了行业领先的实体化研发与转化平台。这一平台的建立，标志着东海药业从单一企业的技术研发升级为承担行业共性技术攻关的国家级基础设施。中心整合高校、科研院所及产业链上下游资源，集成了菌种资源库、高通量筛选平台、中试放大车间及精密分析检测中心，形成了“基础研究—中试验证—产业化示范”的全链条创新体系，加速了微生态新药从实验室样品到工业化产品的转化效率，确立了其在我国微生态医药领域不可替代的创新枢纽地位，为行业的规范化与高质量发展提供了强有力的技术支撑。

青岛东海药业通过二十余年持续深耕，在酪酸梭菌产业化领域构建了"菌种资源库—AI定向选育—高密度发酵—微囊包埋—智能制造—标准制定"的完整技术闭环，依托5项国家863计划、国家级产业化平台、6项国家标准制定权的国家背书，不仅打破了日本在微生态制药领域长达半个世纪的垄断，更推动中国从"技术跟随者"转变为"规则制定者"。

三、临床应用进展

随着产业化瓶颈的突破，酪酸梭菌CGMCC0313-1在临床上的应用范围不断扩大，从传统的胃肠道疾病逐渐延伸至代谢性疾病等多个领域，展现出广阔的治疗前景。以下对各主要适应症领域的临床应用进展进行综述。

3.1 腹泻型肠易激综合征

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的功能性胃肠病，全球患病率约为11%，其中腹泻型（IBS-D）尤为多见。其发病机制与肠道菌群失调、肠黏膜低度炎症、肠道通透性增加及内脏高敏感性密切相关。酪酸梭菌通过产生丁酸，能够快速修复受损的肠黏膜，降低内脏高敏感性，并通过调节肠道菌群平衡减轻肠道低度炎症。

多项临床研究证实了酪酸梭菌CGMCC0313-1在治疗IBS-D中的显著疗效。江学良等人的前瞻性随机对照研究（n=240）显示，服用酪酸梭菌活菌胶囊（阿泰宁）28天治疗IBS-D患者，临床总有效率达99.2%，完全缓解率为97.5%，均显著优于对照组（奥替溴铵：总有效率87.4%，缓解率58.0%，P<0.05）；卫生经济学评价进一步表明，酪酸梭菌方案的成本-效果比（314.7元/有效例）显著低于对照组（720.6元/有效例），具有更优的经济学价值^[5]。Sun等人开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验同样表明，酪酸梭菌能显著改善IBS-D患者的整体症状评分、生活质量及排便频率，其机制可能与增加粪便中双歧杆菌和乳酸杆菌数量、减少促炎因子水平有关^[6]。

3.2 炎症性肠病

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，其发病机制涉及遗传易感性、环境因素、肠道菌群失调及异常免疫激活等多个层面。IBD患者普遍存在肠道菌群多样性降低、产丁酸菌（如梭菌属IV和XIVa群）减少及肠黏膜屏障功能受损，这使得外源性补充酪酸梭菌具有明确的病理生理学依据。

研究表明，酪酸梭菌CGMCC0313-1能够通过多重机制发挥抗炎和修复作用：下调促炎因子（TNF-α、IL-6）的表达，上调抗炎因子（IL-10），提高结肠sIgA水平，并通过激活PPARγ信号通路抑制NF-κB的活化，从而减轻肠道炎症反应并修复黏膜屏障^[7]。在临床实践中，将酪酸梭菌与美沙拉嗪或英夫利昔单抗等传统药物联合使用，可显著提高IBD患者的临床缓解率和黏膜愈合率。施嫣红等人的研究观察到，英夫利昔单抗联合酪酸梭菌治疗克罗恩病，能更有效地降低炎症指标（CRP、ESR），改善肠道屏障功能（降低血浆D-乳酸水平），并提高患者的生活质量^[8]。同时，联合用药还能显著降低IBD的复发率，减少传统药物（尤其是激素）带来的不良反应。

3.3 幽门螺杆菌（Hp）感染

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌的主要致病因素，全球感染率约为44%，我国感染率更高。目前临床上常采用含铋剂的四联疗法（质子泵抑制剂+铋剂+2种抗生素）进行根除，但随着抗生素耐药性的增加，Hp根除率逐渐下降，且伴随恶心、腹泻等胃肠道不良反应，严重影响患者的治疗依从性。

图 3 幽门螺杆菌示意图

将酪酸梭菌CGMCC0313-1引入Hp根除方案中，展现出显著的协同增效作用。其机制涉及两个层面：一方面，酪酸梭菌产生的丁酸能够破坏Hp的细胞膜蛋白和DNA，直接抑制其生长繁殖；另一方面，酪酸梭菌能够调节肠道微生态，减轻大剂量抗生素引起的肠道菌群紊乱。Meta分析及多项临床研究表明，在标准四联疗法基础上联合酪酸梭菌活菌制剂，不仅能显著提高Hp的根除率（提高约5%～10%），还能大幅降低治疗期间腹泻、恶心及味觉紊乱等不良反应的发生率，提高患者的治疗依从性^[9]。

3.4 结直肠癌

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，其发生发展与肠道菌群微生态的改变密切相关。肠道菌群失调可产生促肿瘤代谢物（如次级胆汁酸、硫化氢），干扰细胞周期并抑制抗肿瘤免疫反应。酪酸梭菌产生的丁酸被认为具有重要的抗肿瘤特性：通过抑制HDAC活性，诱导结肠癌细胞凋亡并抑制其增殖；通过调节肠道免疫微环境，增强机体的抗肿瘤免疫监视功能。

在临床应用中，酪酸梭菌CGMCC0313-1主要用于结直肠癌患者围手术期及化疗期间的辅助治疗。王沁等人的研究探讨了酪酸梭菌活菌片对结直肠癌术后FOLFOX4方案化疗患者的综合影响。结果显示，联合应用酪酸梭菌CGMCC0313-1不仅纠正了化疗引起的肠道菌群紊乱，修复了受损的肠黏膜屏障，还显著降低了血清肿瘤标志物（CEA、CA199、CA724）及炎症因子（TNF-α、CRP、IL-6）水平，有效减少了化疗导致的恶心呕吐、白细胞减少和肝功能异常等毒副反应^[10]。

Xie等在 Cancer Cell 报道，酪酸梭菌可增强抗PD-1治疗在MSI-H和MSS CRC模型中的抑瘤效应，抑制PI3K-AKT-NF-κB通路，进而降低IL-6介导的免疫抑制，增强CD8+细胞毒T细胞功能并削弱肿瘤相关巨噬细胞^[11]。

3.5 抗生素相关性腹泻

抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是临床使用抗生素后常见的并发症，发生率为5%～35%，尤其是婴幼儿群体由于肠道微生态尚未发育成熟，发生率更高。其发病机制主要是抗生素破坏了正常肠道菌群的平衡，导致条件致病菌（如艰难梭菌）大量繁殖并产生毒素，引发腹泻甚至假膜性肠炎。

酪酸梭菌对多种常用抗生素（如青霉素类、头孢菌素类）具有天然的耐受性，且其芽孢形态能抵抗胃酸，顺利到达肠道定植。它通过消耗肠道内的游离氧，为双歧杆菌等厌氧益生菌创造适宜的生长环境，从而快速恢复肠道菌群平衡，拮抗艰难梭菌等致病菌的定植。刘克锋等人的Meta分析（纳入29项RCT，共4096例患儿）结果显示，与对照组相比，使用酪酸梭菌活菌制剂可使婴幼儿AAD的发生率降低71%（RR=0.29，95%CI：0.22～0.38），并显著缩短腹泻持续时间和住院时间，且安全性良好，不良反应少^[12]。这表明酪酸梭菌在预防和治疗AAD方面具有确切的临床价值，推荐在抗生素使用期间同步给予。

3.6 国际前沿研究

近年来，"肠道菌群-代谢轴"在代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝）发生发展中的作用日益受到重视。肠道通透性增加导致脂多糖（LPS）进入血液，引发全身性低度炎症（代谢性内毒素血症），是胰岛素抵抗和肥胖的重要机制之一。

基础和动物实验表明，酪酸梭菌CGMCC0313-1在改善代谢性疾病方面展现出巨大潜力。Shang等人的研究发现，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，补充CGMCC0313-1能够促进短链脂肪酸的产生，改善肠道屏障功能（降低血浆LPS水平），减轻结肠炎症，从而显著改善血脂谱（降低甘油三酯和LDL-C）、减轻胰岛素抵抗和脂肪组织肥大^[13]。在自身免疫性糖尿病领域，Jia等人在非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠模型中发现，早期口服CGMCC0313-1能够减轻胰岛炎，显著延缓1型糖尿病的发病。其保护机制可能涉及增加肠道调节性T细胞（Tregs）的数量，平衡Th1/Th2/Th17细胞比例，并促进肠道致敏的Tregs向胰腺迁移，从而调节肠道和胰腺的免疫稳态^[14]。虽然这些成果目前主要集中在动物实验阶段，但为酪酸梭菌未来在人类代谢性疾病及自身免疫性疾病中的临床转化提供了坚实的理论基础。

近年来，随着微生态学研究的深入，酪酸梭菌在临床疾病治疗中的潜力得到了广泛关注。该菌株不仅具有优良的产丁酸能力和生物拮抗作用，还通过肠-肝轴、肠-脑轴等多途径参与机体的免疫调节和代谢稳态^[15]。

四、展望

随着宏基因组学、16S rRNA测序及高通量代谢组学技术的飞跃，微生态治疗正加速迈向“精准化”新纪元：未来将通过多维解析患者的肠道菌群谱、代谢物图谱及宿主遗传背景，精准评估其对酪酸梭菌（Clostridium butyricum）治疗的响应性，进而制定涵盖剂量优化、疗程设定及联合策略（如协同益生元或其他益生菌）的个性化给药方案，尤其有望为基线产丁酸菌匮乏的患者带来显著临床获益；与此同时，前沿研究应进一步聚焦单细胞水平的菌 - 宿互作机制，依托类器官、无菌动物及人源化菌群模型等先进工具，深入阐明酪酸梭菌衍生代谢物的分子靶点与信号传导网络，特别是系统解析其在“肠 - 肝轴”与“肠 - 脑轴”中的通讯机理，从而为该菌株在抑郁症、非酒精性脂肪肝及阿尔茨海默病等胃肠道外疾病中的转化应用奠定坚实的机制基础，全面拓展其临床治疗边界。

五、结论

酪酸梭菌CGMCC0313-1作为具有自主知识产权的高效药用益生菌，其在严格厌氧高密度发酵和室温储运微囊化制剂技术上的突破，成功打破了微生态制剂产业化的瓶颈，推动了我国微生态医学的发展。在临床应用方面，该菌株不仅在腹泻型肠易激综合征、炎症性肠病、抗生素相关性腹泻及辅助根除幽门螺杆菌等消化系统疾病中展现出确切的疗效和良好的安全性，还在结直肠癌辅助化疗和代谢性疾病的干预中显现出巨大的临床价值。

酪酸梭菌CGMCC0313-1临床价值的核心在于通过补充外源性肠道基石菌，产生丁酸等活性代谢物，修复肠道黏膜屏障，调节肠道免疫炎症反应，最终恢复肠道微生态的稳态。然而，微生态制剂的起效是一个渐进的生物学过程，临床应用中必须强调合理用药的重要性，即"足量、足疗程"。足量是指保证每次服用足够的活菌数量，使其能够在肠道内有效定植；足疗程是指维持足够的用药时间，使肠道菌群得以充分重塑。只有坚守这一原则，才能实现受损微生态的彻底恢复，避免因疗程不足而导致的菌群反弹和病情复发。未来，随着机制研究的深入和精准医疗理念的融入，酪酸梭菌CGMCC0313-1必将在人类健康维护和疾病防治中发挥更加重要和广泛的作用。

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