凝结芽孢杆菌TBC169产业化及临床应用现状

刘瑾¹张笛²

1 山东省医师协会炎症性肠病多学科协作专业委员会常务委员，山东省医学会消化病学分会炎症性肠病学组委员

2 青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心

摘要

凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans）TBC169是我国自主研发的药用级益生菌菌株，作为一种兼具乳酸菌益生特性与芽孢杆菌高抗逆性的益生菌，其耐酸、 耐胆盐、 耐高温。经历了多年的开发与探索，其产业化已形成从菌种保藏、规模化发酵、稳定化制剂到质量控制、市场应用的完整体系，依托高芽孢转化率、室温储运、药用级纯度等核心优势，临床应用越发广泛。本文综述了TBC169菌株的产业化进程、临床应用现状及其作用机制，并重点探讨了其在临床应用拓展及前沿研究的方向，旨在为该菌株的进一步开发与临床精准应用提供参考。

关键词：凝结芽孢杆菌TBC169；益生菌；产业化；临床应用；

一、前言

凝结芽孢杆菌TBC169是一种革兰氏阳性、兼性厌氧的芽孢杆菌，因其在适宜条件下能形成芽孢而得名。芽孢结构赋予了凝结芽孢杆菌优异的耐受性，使其能够抵抗胃酸、胆盐以及加工过程中的高温、高压等不利环境，从而顺利通过胃肠道并在肠道内定植，在临床应用中比普通乳酸菌具有更高的生物利用度^[1]。该菌株在进⼊肠道后，能够萌发并增殖，通过产生乳酸，降低肠道pH值，抑制有害菌生长，促进有益菌增殖，从而调节肠道菌群平衡^[2]。此外，TBC169还能产生多种消化酶，改善宿主消化功能，并可能通过免疫调节、屏障功能维护等多种机制发挥作用^[3]。

近年来，随着微生态学研究的深入，益生菌在维持⼈体健康和疾病防治中的作用日益凸显。 凝结芽孢杆菌TBC169作为⼀种新型益⽣菌，其制剂已广泛应用于临床，尤其在改善胃肠道功能紊乱方面表现出良好的效果。本综述旨在系统梳理凝结芽孢杆菌TBC169产业化现状及其在多个临床领域的应⽤进展，以期为该菌株的进⼀步研究和临床推广提供理论依据。

图 1 凝结芽孢杆菌TBC169示意图

二、产业化现状

2.1核心技术壁垒：从菌株筛选到功能制剂的产业化突破

从实验室培养皿中筛选出的一株优良菌种，到真正走向临床、实现大规模工业化生产的微生态活菌制剂，其间面临着极高的生物工程技术壁垒。东海药业率先实现我国首株药用凝结芽孢杆菌TBC169的成功产业化，标志着我国微生态生物制药工程技术正式跻身并领跑国际先进水平。研发团队主要攻克了以下三大核心“卡脖子”技术难题。

2.1.1 动态微缩反应器辅助的高密度深层发酵技术

微生态药物商业化量产的前提是必须在发酵罐中获得极高的单位体积生物量。在传统的凝结芽孢杆菌工业发酵中，极易出现由于有机酸迅速积累导致的底物抑制及过早衰亡。针对TBC169，产业化团队创新性地开发了基于多参数在线耦合的精准动态分批流加恒化培养策略。通过实时在线监测发酵罐内液相的溶解氧、排气中二氧化碳释放率、pH值动态变化及氧化还原电位，计算机控制系统动态调节葡萄糖、酵母提取物等碳源和氮源的流加速度，使环境营养始终处于“不饥饿亦不富营养”的临界最优状态。同时，通过流体动力学优化发酵液中的渗透压和搅拌剪切力，TBC169的高密度发酵水平得到了几何级数的提升，单罐营养体生物量产率远超国外同类公开工艺水平。

2.1.2 高促芽孢转化率与细胞同步诱导技术

对于凝结芽孢杆菌而言，在发酵终点单纯获得高生物量的营养体是远远不够的，因为营养体在后续的离心分离和干燥工艺中会大量破裂死亡，必须促使绝大部分营养体细胞同步转化为坚固的休眠芽孢。然而，芽孢的形成是一个高度耗能且受多重基因调控的复杂生命过程。产业化团队经过上千次工艺摸索，突破性地引入了“物理化学复合环境胁迫诱导机制”。在发酵对数生长期末期至稳定期初期，通过人为且精准地制造可控的碳源饥饿，同时瞬时改变溶解氧供给，并精确流加特定的微量元素组合，以及施加适度的温度脉冲热冲击，强制且同步地激活了整个菌群细胞内部的芽孢形成信号通路。这一具有自主知识产权的核心关键技术，使得TBC169工业级发酵罐的芽孢转化率历史性地稳定突破了95%的大关，彻底解决了长期困扰业界的发酵效价低下、批次间质量差异大、有效芽孢计数不达标的顽疾。

2.1.3 复合微胶囊靶向包埋与室温固体制剂干燥技术

在发酵液下游的后处理阶段，细胞的离心收集、冻融以及随后的干燥脱水过程，极易造成芽孢外壳的物理机械损伤和核心成分的失活。为了最大限度地保护芽孢的完整性并满足药物制剂的要求，最新一代的产业化工艺引入了多层流化床微胶囊靶向包埋技术。这种处理不仅使得芽孢能够轻松抵抗造粒和压片过程中的高机械剪切力与热应力，更在微观空间结构上将TBC169与葡萄糖紧密物理结合，保障了芽孢在进入肠道后拥有初始的优先碳源。

图2 复合微胶囊靶向包埋示意图

正是基于上述核心技术，凝结芽孢杆菌TBC169成功完成从菌株筛选到药物制剂的产业化落地，获得国家药品监督管理局核发的药品生产批准（国药准字S20050032），成为国内首个获批“国药准字”的凝结芽孢杆菌制剂，且再无其他凝结芽孢杆菌药品制剂获批。

凝结芽孢杆菌TBC169制剂（商品名：爽舒宝）室温下可长期稳定储存，有效期达24个月，是传统乳酸菌制剂的理想替代品。爽舒宝以药用级的严谨质控、绿标OTC的便捷可及、制剂稳定性，为临床提供了一款真正安全、有效且质量可控的微生态活菌药品。这不仅极大地降低了医疗机构的储运成本，更根本性地提升了患者随身携带与按时用药的依从性，确立了其在微生态生物制药领域的国际领跑地位。主要剂型特点见表1。

表1 凝结芽孢杆菌TBC169上市制剂概况

2.2产业化平台构建：从863计划到国家级平台

国家863计划引领：从基础研创到技术突破的源头驱动

青岛东海药业的产业化平台构建，始于对国家高技术研究发展计划（863计划）的深度承接与转化。作为微生态制药领域的领军企业，东海药业先后主持并完成了5项国家863计划微生态药品项目，这一成就不仅标志着其在菌株筛选、高密度发酵及微囊制剂等核心技术上取得了国家级认可，更意味着其研发路径始终紧扣国家战略需求。通过863计划的持续支持，公司成功分离出我国第一株具有自主知识产权的药用凝结芽孢杆菌，主持制定6个微生态药品国家标准，填补国内空白，实现了从“跟跑”到“并跑”乃至“领跑”的跨越。

国家级工程中心筑基：打造微生态制品研发的创新高地

在863计划技术突破的基础上，2016年经国家发展改革委批准，东海药业成立了我国首个“医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心”，构建了行业领先的实体化研发与转化平台。这一平台的建立，标志着东海药业从单一企业的技术研发升级为承担行业共性技术攻关的国家级基础设施。中心整合高校、科研院所及产业链上下游资源，集成了菌种资源库、高通量筛选平台、中试放大车间及精密分析检测中心，形成了“基础研究—中试验证—产业化示范”的全链条创新体系，加速了微生态新药从实验室样品到工业化产品的转化效率，确立了其在我国微生态医药领域不可替代的创新枢纽地位，为行业的规范化与高质量发展提供了强有力的技术支撑。

青岛东海药业通过二十余年持续深耕，在凝结芽孢杆菌产业化领域构建了"菌种资源库—AI定向选育—高密度发酵—微囊包埋—智能制造—标准制定"的完整技术闭环，依托5项国家863计划、国家级产业化平台、6项国家标准制定权的国家背书，不仅打破了日本在微生态制药领域长达半个世纪的垄断，更推动中国从"技术跟随者"转变为"规则制定者"。

三、临床应用进展

凝结芽孢杆菌TBC169因其独特的益生特性 ，在多个临床领域展现出广阔的应用前景。以下将重点阐述其在不同疾病中的临床应用进展。

3.1便秘

便秘是常见的胃肠道功能紊乱，尤其在孕产妇和小儿群体中发病率较高。凝结芽孢杆菌TBC169通过调节肠道菌群、刺激肠道蠕动、增加粪便含水量等机制，对便秘具有良好的改善作用。

3.1.1 孕产妇便秘

妊娠期便秘是孕产妇常见的困扰，可能导致腹痛、痔疮等并发症。多项临床研究表明，凝结芽孢杆菌TBC169制剂（如爽舒宝）能有效缓解孕产妇便秘症状。⼀项研究将80例妊娠期便秘患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予凝结芽孢杆菌活菌片，结果显示治疗组的总有效率显著⾼于对照组^[4]。另⼀项研究观察了小麦纤维素颗粒联合凝结芽孢杆菌活菌片治疗晚期妊娠便秘的临床效果，发现联合治疗能显著改善孕妇的排便情况，且安全性良好^[5]。 这些研究提示，凝结芽孢杆菌TBC169为孕产妇便秘提供了⼀种安全有效的治疗选择。

3.1.2 小儿便秘

小儿便秘是儿科常见病，影响患儿的生长发育和生活质量。凝结芽孢杆菌TBC169在治疗小儿便秘方面也显示出积极效果。有研究观察凝结芽孢杆菌TBC169制剂在治疗小儿便秘中的作用，通过记录排便间隔时间、大便性状和排便恐惧⼼理等指标，发现用药后患儿便秘症状得到明显改善^[6]。凝结芽孢杆菌TBC169通过调节小儿肠道微生态平衡，增加肠道益⽣菌数量，改善肠道功能，从而缓解便秘。由于其良好的安全性和耐受性，凝结芽孢杆菌TBC169被认为是治疗小儿功能性便秘的有效手段。

3.2 腹胀、消化不良

腹胀和消化不良是常见的胃肠道不适症状，尤其在孕产妇和小儿中多发。凝结芽孢杆菌 TBC169通过促进消化、调节肠道菌群，有助于缓解和改善这些症状。

3.2.1 孕产妇腹胀、消化不良

孕产妇由于激素水平变化和⼦宫增⼤压迫肠道，常出现腹胀、消化不良。凝结芽孢杆菌TBC169能够产生多种消化酶，如淀粉酶、蛋白酶等，帮助食物消化吸收，减轻胃肠道负担。同时，其调节肠道菌群的作用也能减少产气菌的过度繁殖，从而缓解腹胀^[7]。

3.2.2 小儿腹胀、消化不良

小儿消化系统发育不完善，易出现腹胀、消化不良。凝结芽孢杆菌TBC169可作为辅助治疗手段，改善小儿消化功能。通过补充有益菌，抑制有害菌，恢复肠道微生态平衡，从而减轻腹胀和消化不良症状 ^[8]。

3.3促进术后排气

术后胃肠功能恢复延迟是外科手术常见的并发症，表现为术后腹胀、排气延迟等。凝结芽孢杆菌TBC169在促进术后胃肠功能恢复方面展现出潜⼒。有研究表明，术后早期应用凝结芽孢杆菌，可以调节肠道菌群，减少炎症反应，从而加速肠道蠕动恢复，促进术后排气^[9]。尤其在妇科腹腔镜手术后，凝结芽孢杆菌TBC169被发现能加速肠道功能恢复，减少术后并发症^[10]。

3.4 溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（UlcerativeColitis, UC）是⼀种慢性非特异性肠道炎症性疾病，其发病机制与肠道菌群失调密切相关。凝结芽孢杆菌TBC169作为益⽣菌，在UC的辅助治疗中具有⼀定的应用价值。动物实验表明，凝结芽孢杆菌活菌TBC169株对右旋葡聚糖硫酸钠（DSS）引发的大鼠溃疡性结肠炎具有治疗作用，能明显改善肠黏膜病变，恢复肠道菌群平衡^[11]。 临床研究也证实，凝结芽孢杆菌能够治疗急慢性肠炎性腹泻，并改善患者肠道健康^[12]。这些研究提示，凝结芽孢杆菌TBC169可能通过调节肠道免疫、修复肠道屏障、抑制炎症反应等机制，对UC发挥辅助治疗作用。

3.5 抗生素相关性腹泻

抗生素相关性腹泻 （Antibiotic-Associated Diarrhea, AAD） 是抗生素广谱应用引起的肠道 菌群失调所致。凝结芽孢杆菌TBC169能够抵抗抗生素的抑制作用，并在肠道内定植 ，恢复 肠道菌群平衡，从而有效预防和治疗AAD。多项研究表明，辅助治疗AAD能够显著降低腹泻发生率和严重程度^[13]。

3.6 ⾮酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicSteatohepatitis, NASH）是⼀种常见的慢性肝病，其发病机制复杂，与肠道菌群失调、肠道通透性增加等因素有关。肠-肝轴在NASH的发生发展中扮演重要角色。凝结芽孢杆菌TBC169可能通过调节肠道菌群、改善肠道屏障功能、减少内毒素入血等途径，对NASH发挥潜在的辅助治疗作用^[14]。虽然目前针对凝结芽孢杆菌TBC169在NASH治疗中的直接临床研究较少，但益生菌在改善NASH方面的研究进展为TBC169的应用提供了理论基础。

3.7 幽门螺杆菌（Hp）感染的辅助治疗

幽门螺杆菌（Helicobacterpylori, Hp）感染是慢性胃炎、消化性溃疡甚至胃癌的重要病因。根除Hp感染通常采⽤四联疗法，但其根除率受多种因素影响，且常伴有不良反应。凝结芽孢杆菌TBC169作为益生菌，在Hp感染的辅助治疗中具有潜在价值。研究表明，益生菌辅助四联疗法可以提高Hp根除率，并减少抗⽣素相关的不良反应，如腹泻^[15]。有报道指出，凝结芽孢杆菌TBC169联合四联疗法能够提高Hp根除率，并减少治疗过程中不良反应的发生^[16]。这提示凝结芽孢杆菌TBC169可能通过抑制Hp生长、增强胃黏膜屏障功能、调节局部免疫反应等机制，提⾼Hp根除效果并改善患者耐受性。

3.8国际前沿研究

凝结芽孢杆菌（Heyndrickxia coagulans）TBC169的临床应用范畴正从传统的胃肠功能恢复向微生态免疫调节及代谢病干预领域显著拓展。公开专利及临床前研究表明，TBC169 不仅能通过降解尿酸前体及抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）活性，在“肠道菌群—嘌呤代谢”轴上展现治疗高尿酸血症与痛风的潜力^[17-18]；更在肿瘤免疫领域显示出诱导抗肿瘤免疫及增敏免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1 抗体）的独特效能，动物实验证实其与 PD-1 抑制剂联用可显著提升肺癌及肠癌模型中 IFN-γ+ CD8+T 细胞浸润率，进而改善肿瘤退缩并延长生存期^[19-20]。因此，TBC169 现阶段被定位为一种极具前景的转化医学候选菌株，正逐步从临床前概念走向常规临床干预。

四、展望

凝结芽孢杆菌TBC169作为⼀种具有广阔应用前景的益生菌，蕴含着巨⼤的发展潜⼒。

4.1精准个性化微生态调节

随着基因组学、 宏基因组学、代谢组学等技术的发展，未来益生菌的应用将趋向于精准化和个性化。通过对个体肠道菌群进行测序和分析，结合其临床症状和疾病类型，选择最适合的益生菌菌株或菌群组合进行干预，实现“一人一方”的精准治疗。 凝结芽孢杆菌TBC169作为⼀种功能明确的益生菌，有望在精准益生菌领域发挥重要作用。深入研究其在不同个体肠道微生态环境中的定植能力 、代谢特征和作用效果 ，将有助于临床应用中实现精准地个性化微生态调节。

4.2 作用机制深⼊研究

未来需要利用先进的生物学技术，如单细胞测序、类器官模型、基因编辑等，深⼊解析凝结芽孢杆菌TBC169与宿主细胞、免疫系统以及其他肠道微生物之间的相互作用机制。例如，阐明其产生的特定代谢产物（如短链脂肪酸、神经递质等）如何影响宿主生理功能，以及其如何通过改善肠道屏障功能、调节免疫细胞活性等发挥作用。这将为TBC169的临床应用提供更坚实的科学依据，并可能发现新的治疗靶点。

五、结论

凝结芽孢杆菌TBC169作为⼀种具有优异益生特性的菌株，凭借其卓越的产业化性能和确切的临床疗效，在胃肠道疾病、术后康复、代谢性疾病以及肿瘤免疫等多个领域展现出显著的临床价值。TBC169耐受性强、作用机制多样，必将使其成为临床应用拓展的热点。未来， 随着精准益生菌理念的兴起和研究技术的进步，凝结芽孢杆菌TBC169有望在个性化微生态调节和疾病治疗中发挥更大的作用 。

参考文献

[1]Cao J, Yu L, Zhao J, et al. Alleviative effects of Bacillus coagulans strains on irritable bowel syndrome-unraveling strain specificity through physiological and genomic analysis[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(4): 1845-1855.

[2]王一帆, 岑丛楠, 刘福奇, 等. 凝结芽孢杆菌的益生特性及机制研究进展[J]. 宝威体育平台, 2023, 44(1): 458-464.

[3]郭庆丰, 陈林, ⻢经纬. 凝结芽孢杆菌益生机制及应⽤研究进展[J]. ⾷品研究与开发, 2018, 39(18):208-213.

[4]王兰平, 任梅江. 凝结芽孢杆菌活菌片治疗妊娠期便秘的临床观察[J]. 中国微生态学杂志, 2012, 24(9):814-816.

[5]张丽霞, 沈华祥, 曹云⻜, 等. ⼩⻨纤维素颗粒联合凝结芽孢杆菌活菌片治疗晚期妊娠便秘的临床观察[J]. 中国微⽣态学杂志, 2016, 28(11): 1333-1336.

[6]张⼩燕, 陈宏君.凝结芽孢杆菌TBC169片在治疗⼩⼉便秘中的作⽤[J]. 中国妇幼保健, 2008, 23(15): 2184-2185.

[7]房霞,彭向前.微生态制剂在消化系统疾病中的应用进展[J].中国医院用药评价与分析, 2004, 4(6):2.DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2010.23.059.

[8]陈红艳. 联合用药治疗⼩⼉消化不良性腹泻的疗效及对细胞免疫功能的影响[J]. 内蒙古医学杂志,2020,52(3):292-293.

[9]Gao W, Yan Y, Guan Z, et al. Effects of Bacillus coagulans TBC169 on gut microbiota and metabolites in gynecological laparoscopy patients[J]. Frontiers in Microbiology, 2024, 15: 1284402.

[10]Guan Z, Zhang Z, Jia P, et al. Bacillus coagulans TBC169 probiotics for intestinal function recovery after gynecological open surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. International journal of clinical pharmacy, 2025, 47(3): 815-823.

[11]万阜昌, 崔云龙, 闫述翠. 凝结芽孢杆菌活菌 TBC169 株对右旋葡聚糖硫酸钠引发大鼠溃疡性结肠炎的治疗作用[J]. 世界华人消化杂志, 2007, 15(16): 1850-1854.

[12]江兴松, 焦娇, 徐静, 等. 凝结芽孢杆菌联合美沙拉嗪治疗非特异性回肠末端溃疡疗效观察[J]. 徐州医科大学学报, 2020, 40(7): 509-512.

[13]施海滨, 李华萍. 凝结芽孢杆菌 TBC169 片预防抗生素相关性腹泻效果观察[J]. 中国医学创新, 2009, 6(22): 86-87.

[14]观晓辉. 凝结芽胞杆菌活菌片对非酒精性脂肪性肝炎患者内毒素及细胞因子的影响[J]. 中国微生态学杂志, 2009 (7): 639-640.

[15]金静怡, 张振玉. 国内益生菌制剂在根除幽门螺杆菌治疗的现状[J]. 世界华人消化杂志, 2015, 23(18): 2936-2941.

[16]Zhang J, Guo J, Li D, et al. The efficacy and safety of Clostridium butyricum and Bacillus coagulans in Helicobacter pylori eradication treatment: An open-label, single-arm pilot study[J]. Medicine, 2020, 99(45): e22976.

[17]Duan L, Zhang X, Wang D, et al. Effect of Probiotic Product Containing Heyndrickxia coagulans TBC169 on Hyperuricemia in Rats[J]. Probiotics and Antimicrobial Proteins, 2025: 1-14.

[18]崔云龙,赵婀姿,李洪福.凝结芽孢杆菌在制备降低血尿酸制剂中的应用:CN201710663003.7[P].CN107854495A[2026-04-07].

[19]崔云龙,赵婀姿,李洪福.凝结芽孢杆菌在制备诱导抗肿瘤免疫及免疫检查点抑制剂增敏制剂中的应用:CN201910341619.1[P].CN109966320B[2026-04-07].

[20]Hwang S W, Kim M K, Kweon M N. Gut microbiome on immune checkpoint inhibitor therapy and consequent immune-related colitis: a review[J]. Intestinal research, 2023, 21(4): 433-442.