Cell子刊：为肺腺癌的“油门”AKT装上新刹车！暨南大学刘同征等团队发现UFMylation修饰可精准定位抑制蛋白PHLDA3以阻断致癌信号

2026-04-08 16:27
来源：医药资讯网
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UFMylation是近年发现的一种类泛素化修饰，由 E3 连接酶UFL1介导，在肿瘤中发挥环境依赖性作用，但其在肺腺癌（LUAD）中的底物与功能尚不明确。

2026年3月25日，暨南大学刘同征、王少华、周洋、Song Yang共同通讯在Cell Reports在线发表题为UFMylation-dependent inhibition of AKT signaling by PHLDA3 in lung adenocarcinoma的研究论文。本研究鉴定出AKT信号抑制因子PHLDA3是肺腺癌中UFL1的底物。PHLDA3在第51位和第106位赖氨酸发生UFMylation修饰，可促进其定位于细胞膜，进而阻断AKT向膜募集并抑制下游信号通路。

肿瘤相关的PHLDA3突变（F41L、E82G、K106N）会削弱其UFMylation修饰与膜转位，导致AKT过度激活并促进肿瘤生长。在肺腺癌患者样本中，UFL1表达水平与磷酸化AKT水平呈负相关。功能实验表明，UFL1‑PHLDA3轴在细胞系模型及患者来源异种移植模型中均能抑制肺腺癌进展。

本研究揭示了一条具有抑癌作用的UFMylation调控通路，通过修饰PHLDA3调控AKT活性，为靶向UFL1‑PHLDA3信号治疗肺腺癌提供了机制依据。

肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的亚型之一，仍然是全球癌症相关死亡率的主要原因之一。尽管靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，LUAD患者的临床结局仍然较差，主要由于肿瘤进展迅速和治疗后天性耐药性。这凸显了识别驱动LUAD进展的新分子机制的紧迫性，并可能为有效治疗干预提供新途径。

UFM化修饰（UFMylation）是近年来被鉴定的一种类泛素化翻译后修饰，由一套三酶级联系统催化：E1活化酶UBA5、E2结合酶UFC1以及E3特异性连接酶UFL1。3UFM化修饰参与调控多种细胞过程。

新近研究表明，UFM化在肿瘤中发挥环境依赖性作用。例如，UFL1可通过对ASC1或RPL10进行UFM化修饰，促进乳腺癌和胰腺腺癌的肿瘤发生。相反，在结直肠癌中，UFL1可通过与MDM2介导的泛素化竞争，对抑癌基因p53进行UFM化修饰并使其稳定。然而，UFM化修饰在LUAD中的生物学意义及其直接底物仍鲜有研究。

图形摘要（摘自Cell Reports）

PHLDA3是一种仅含普列克底物蛋白同源（PH）结构域的蛋白，也是公认的AKT信号负向调控因子。它在细胞膜上与AKT竞争结合磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），从而阻断AKT活化，并在多种肿瘤中促进凋亡通路。然而，调控PHLDA3功能与表达的机制尚未完全阐明。

本研究鉴定出PHLDA3是LUAD中UFL1介导UFM化修饰的直接底物。研究证实，在第51位和第106位赖氨酸发生的UFM化修饰可增强PHLDA3的膜定位，并强化其对AKT信号的抑制作用。此外，LUAD中发生的PHLDA3相关突变会损害其UFM化修饰及膜靶向能力，导致AKT过度激活并促进肿瘤生长。

本研究揭示了一种此前未被发现的翻译后调控机制，即通过UFM化修饰抑制致癌性AKT信号，并提示UFL1‑PHLDA3轴是抑制LUAD生长的重要通路。

原文链接：10.1016/j.celrep.2026.117154