非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一类异质性淋巴恶性肿瘤，主要起源于B细胞、T细胞和自然杀伤细胞。其中弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）属于侵袭性亚型，其中30%–40%的患者会复发。越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM），尤其是M2型巨噬细胞，可构建免疫抑制微环境，进而推动疾病进展与治疗耐药。

临床研究显示，M2型巨噬细胞在肿瘤内大量浸润与患者更差的生存预后及CAR-T细胞疗效下降密切相关；而动物模型实验证实，M2表型可直接介导化疗耐药。然而，在DLBCL微环境中驱动M2极化的分子机制仍不明确，制约了靶向干预策略的开发。

西达本胺（Chid）是一种已获批用于T 细胞淋巴瘤治疗的选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，具有双重抗肿瘤作用：高剂量西达本胺可直接诱导肿瘤细胞凋亡，而低剂量则可调控免疫反应，包括抑制M2 型巨噬细胞极化。尽管高剂量方案因疗效更优在临床上占据主导，但其剂量依赖性的严重毒副作用不容忽视。

相反，低剂量免疫调控方案则受限于较差的药代动力学特性与全身不良反应。因此，开发可增强西达本胺肿瘤靶向递送、尤其是靶向重编程M2 巨噬细胞的策略，有望实现疗效与安全性的平衡。

图形摘要（摘自Advanced Science）

细胞外囊泡（EV）作为内源性纳米级载体（30–150nm），为靶向药物递送提供了理想解决方案。其良好的生物相容性、广泛的体内分布能力，以及可同时包载疏水/亲水药物的特性，已在纤维化、心血管疾病等领域得到应用。

然而，EV在淋巴瘤治疗中的应用仍鲜有探索。其关键瓶颈在于缺乏对药物释放的时空可控性，易导致药物突释与给药剂量难以调控。为解决这一问题，研究将EV与pH响应型水凝胶TSPBA/PVA（TP）联用，利用淋巴瘤酸性微环境实现西达本胺的持续可控释放，同时减轻全身毒性。

已有研究报道HDAC可通过修饰STAT3调控巨噬细胞重编程，但西达本胺在调控巨噬细胞免疫功能中的具体作用仍不明确。本研究发现，STAT3去乙酰化是DLBCL中M2极化的关键分子开关，并构建了一种pH响应型靶向药物递送平台以实现西达本胺的精准递送。

该策略将M2靶向性与EV介导的药物递送相结合，提升了原位抗肿瘤效果并降低毒副作用，同时通过TP水凝胶实现疾病进程中的药物释放动力学调控。本研究为淋巴瘤治疗提供了一种全新范式，可同时瓦解免疫抑制微环境并增强药物自身抗肿瘤活性。