肿瘤免疫治疗作为一种革命性的治疗手段，能够利用机体免疫系统对抗肿瘤，相较于传统治疗方式取得了重大进展。尽管肿瘤免疫治疗展现出巨大应用前景，但其广泛应用的主要障碍是免疫抑制性肿瘤微环境。肿瘤微环境中的免疫抑制因子，如调节性T细胞与髓源抑制性细胞的广泛过度活化，共同促成了“冷”免疫微环境的形成。

这种“冷”肿瘤微环境以免疫细胞浸润不足、炎症信号匮乏为主要特征，极大限制了免疫治疗效果。将肿瘤微环境由“冷”态转变为具有高免疫活性的“热”态，有望显著改善肿瘤治疗效果。现有治疗策略主要聚焦于增强免疫识别（STING激动剂、mRNA疫苗、免疫检查点抑制剂与干扰素-γ等）、解除免疫抑制（抑制调节性T细胞、髓源抑制性细胞及其相关信号通路），以及通过肿瘤细胞损伤释放抗原（放疗、化疗、溶瘤病毒等）。

然而，实体瘤中存在的血管异常增殖、细胞失控性生长以及组织间隙液压升高等问题，导致传统药物递送系统难以以有效浓度抵达靶细胞。因此，开发高效的瘤内递送策略，对于重塑“冷”肿瘤的免疫抑制状态、提升肿瘤免疫治疗效果具有重要价值。

大肠杆菌、沙门氏菌、梭状芽孢杆菌等部分菌株能够突破血-肿瘤屏障并在肿瘤微环境中存活，已被作为载体用于将药物、基因或治疗因子直接递送至肿瘤部位。细菌表面富含脂多糖、肽聚糖、鞭毛等病原体相关分子模式，可被树突状细胞、巨噬细胞与中性粒细胞上的模式识别受体识别，进而启动相应免疫应答。

尽管如此，单纯依靠这类细菌载体所具备的免疫激活能力仍不足以触发强效的抗肿瘤免疫反应。通过基因工程改造使细菌携带免疫激活因子或抗肿瘤因子，可有效增强免疫激活效应。

目前常用策略包括构建同步裂解回路，使细菌在达到群体密度阈值时发生同步裂解，或利用光热、磁热等方式实现细菌的时空可控裂解与药物释放。同时，细菌裂解物及其DNA可通过Toll样受体与cGAS-STING信号通路，在激活固有免疫与适应性免疫过程中发挥关键作用。

但复杂的免疫抑制性肿瘤微环境可能干扰细菌基因表达的效率与稳定性，导致治疗相关基因表达出现波动。工程菌在肿瘤部位表达治疗基因需要一定时间，其代谢活动产生的丁酸、乳酸等副产物可能促进肿瘤增殖、血管生成与转移，最终削弱治疗效果。因此，亟需开发新型策略以克服上述不足。

图1IE-PPC介导TME重塑示意图（摘自Biomaterials）

该研究构建了一种细菌-纳米材料杂化体系，用于重塑“冷”肿瘤的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫治疗效果。将表达干扰素-γ的质粒转化至大肠杆菌Nissle1917，并在给药前采用异丙基-β-D-硫代半乳糖苷诱导处理，以精准调控目的基因表达。

设计具有基质金属蛋白酶响应性形态转变特性的聚合物-多肽偶联物，该载体包含抗菌肽、酶切多肽与亲水性聚乙二醇三个结构域。聚合物-多肽偶联物自组装形成纳米颗粒后，通过酰胺键共价结合于工程菌表面，构建得到细菌-纳米材料杂化体系。

该体系经主动靶向抵达肿瘤微环境后，在高表达基质金属蛋白酶的作用下，纳米颗粒发生结构转变形成纳米纤维。形态转变过程可暴露出内部的抗菌肽片段，抗菌肽包裹细菌表面并触发细菌裂解，进而释放干扰素-γ。

细菌裂解物与释放的干扰素-γ协同作用，促使肿瘤相关巨噬细胞向M1型极化，诱导树突状细胞成熟，并重塑免疫抑制性肿瘤微环境。通过检测肿瘤凋亡水平、T淋巴细胞亚群分布及细胞因子分泌水平，评价该杂化体系联合PD-L1抗体阿替利珠单抗在4T1荷瘤小鼠模型中的抗肿瘤治疗效果。

作者认为，该细菌-纳米材料杂化体系为重塑“冷”肿瘤免疫抑制状态提供了极具前景的策略。

参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226001729?via%3Dihub