高效的口服递送RNA至靶点一直是核酸疗法面临的一个长期难题。

2026年3月27日，浙江大学刘松柏独立通讯在Science Advances 在线发表题为“Targeted intracellular oral RNA delivery through tea polyphenol nanovesicle to outer membrane vesicle transfer for colitis treatment”的研究论文。该研究采用囊泡间转移策略，建立了一种高效封装并稳定RNA以实现靶向口服递送的方法。两亲性特异性酰化表没食子儿茶素无需额外材料辅助，即可直接高效地封装RNA并形成纳米囊泡。

通过简单的膜融合操作，封装于纳米囊泡中的RNA可高效转移至源自益生菌大肠杆菌Nissle 1917的外膜囊泡中。所获得的杂化囊泡进一步以胆红素及赖氨酸-天冬氨酸-谷氨酸-亮氨酸接枝的透明质酸配体进行修饰，以实现对炎症肠道中炎性细胞及其内质网的序贯细胞靶向与细胞内靶向。口服递送HVs@HA-BR-KDEL能显著缓解小鼠结肠炎症状，并促进肠道稳态的恢复。该茶多酚杂化外膜囊泡策略为口服基因介导治疗展现了广阔前景。

核酸药物，包括小干扰RNA（siRNA）、信使RNA（mRNA）和反义寡核苷酸（ASOs），近年来迅速兴起，极大地拓展了候选药物的范围，并已成为下一代药物的关键类别。口服递送RNA药物因其便捷性、较少的不良反应以及较高的患者依从性而具有吸引力。然而，核糖核酸酶（RNases）的普遍存在以及复杂的胃肠道环境因素对口服RNA药物构成了巨大挑战，导致其降解和治疗效果受到影响。因此，需要能够防止降解并在肠道内实现靶向黏附的口服RNA递送技术，以改善治疗结局。

茶多酚（TPs）是茶叶中的主要生物活性成分，具有优异的抗氧化活性。大量研究表明，茶多酚能够抑制细胞侵袭并降低癌症和退行性疾病的风险，因而引起了全球范围的广泛关注。将茶多酚用作载体材料具有独特优势，包括其丰富的酚羟基带来的抗氧化性、聚合特性，以及与核酸和蛋白质广泛的结合和交联能力，这些特性可有效提高所载分子的稳定性并发挥协同生物学效应。然而，天然茶多酚极性较强且组装行为难以调控，需要通过分子修饰来调节其亲水性以实现可控的分子组装，并提高其稳定性。受此启发，作者推测，经过特异性修饰的两亲性茶多酚可以直接包载RNA，并在无需额外脂质辅助的情况下自组装形成RNA-TP纳米囊泡。

模式流程图（图片源自Science Advances ）

革兰氏阴性菌分泌的外膜囊泡（OMVs）是尺寸在20至400纳米之间的双层脂质纳米结构，它们能够在胃肠道中稳定存留，且细胞毒性低、生物相容性良好。因此，外膜囊泡将成为口服递送RNA的理想载体。作者推测，RNA-TP纳米囊泡可以进一步与外膜囊泡融合，形成结合两者优势的稳定杂合囊泡（HVs）。该策略将有效促进RNA的包载和稳定化，以用于口服递送。炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种以反复发作、不受控制和难治性炎症为特征的慢性胃肠道疾病。负责蛋白质折叠、成熟和运输的内质网（ER）与炎症信号通路密切相关。为提高炎症性肠病的治疗效果，作者设计了一种HA-BR-KDEL配体，用于对肠道炎症细胞进行细胞水平和细胞内水平的内质网序贯靶向。该配体通过将透明质酸（HA；用于CD44介导的细胞靶向）与Lys-Asp-Glu-Leu（KDEL）肽（用于内质网靶向）以及胆红素[BR；利用其活性氧清除和细胞保护能力]进行接枝而构建。疏水性的胆红素部分便于将该配体锚定在杂合囊泡上，从而实现特异性的序贯靶向。

在本研究中，作者采用保护和去保护策略，选择性地使用棕榈酰氯对一种食品级茶多酚——表没食子儿茶素（EGC）进行了酰化。选择能够沉默这一关键炎症细胞因子过度表达的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）siRNA作为治疗性载荷。两亲性的EGC棕榈酸酯通过氢键和疏水交互作用与siRNA自组装并聚集，形成siRNA-EGC棕榈酸酯囊泡（sEPVs）。进一步地，在超声处理下，sEPVs与源自益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）的外膜囊泡（17, 26）高效结合，形成杂合囊泡。最后，将HA-BR-KDEL锚定在杂合囊泡上。随后的体外和体内评估表明，口服给药的HVs@HA-BR-KDEL平台在对抗结肠炎方面表现出卓越功效，为口服siRNA递送提供了一种便捷、安全且有效的策略。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx8336