长非编码RNA(lnc RNA)在老化和衰老过程中调节转录和表观遗传程序。然而，没有全面的研究有系统地整合多层次的分析，以揭示其不同的调节作用。此外，在年龄相关疾病中具有治疗潜力的lncRNAs仍未被开发。

2026年3月31日，北京大学韩敬东团队在Nature Aging在线发表题为“Multiomic single-cell perturbation screens reveal critical lncRNA regulators of senescence”的研究论文。该研究利用单细胞多组学扰动筛选策略，系统构建了衰老相关长链非编码RNA（lncRNA）的多组学调控网络，并揭示了关键DNA修复相关lncRNA调控细胞衰老的分子机制及其潜在抗衰老干预价值。

衰老是一个普遍的生物过程，受遗传和环境影响，导致个体之间不同的衰老速度。识别衰老的遗传调节因子并利用它们作为治疗靶点，可以帮助缓解正常和病理性衰老，延长健康寿命，并延缓与年龄相关的疾病。细胞衰老是衰老的一个标志，与慢性炎症、基因组不稳定、端粒磨损、线粒体功能障碍、DNA损伤和纤维化有关。衰老细胞的过度积累会加速机体衰老，引发与年龄相关的表型和疾病。这些变化，加上DNA修复效率的下降，进一步加剧了基因组的不稳定性，促进了细胞溶质DNA的积累和炎症信号，并导致组织纤维化。因此，增强DNA修复以限制衰老的策略，或通过衰老抑制剂选择性消除衰老细胞的策略，可能有助于对抗病理性衰老，包括组织损伤、纤维化和相关并发症。

尽管在确定蛋白质和基因组元素在老化和衰老中的作用方面取得了进展，但非编码RNA，特别是长非编码RNA(lnc RNA)的作用仍未得到充分探索。lncRNAs可以通过与蛋白质、特定基因组位点和调节复合物相互作用，作为表观遗传调节因子，从而影响与寿命和干细胞功能相关的细胞程序。然而，绘制衰老和衰老中lncRNA调控网络的多维、系统的努力仍然有限，研究lncRNAs组而不是分离的分子对于解析它们共有和不同的功能很重要。

HOTAIRM1协调DNA修复并调控p53介导的细胞衰老（图源自Nature Aging）

在这里，研究人员使用基于微扰序列的CRISPR–dcas 9–KRAB敲除系统，结合单核多组学分析，系统地微扰了32个高丰度老化和衰老相关的lnc RNA(PtbAlncs),实现了同步转录组和染色质可及性分析。这一分析揭示了以前未表征的lncRNAs在衰老调控中的重要作用，并通过计算和实验进行了验证。这些lncRNAs通过单细胞ATAC测序模块中不同但重叠的表观遗传基序来调节不同的单细胞RNA测序模块。

其中，HOTAIRM1是一种DNA修复相关的PtbAlnc，它通过与缩合物内双链断裂位点的BANF1和p53合作来稳定DNA修复。它的缺乏会损害DNA修复并引发p53介导的衰老。在老年小鼠肺中，腺相关病毒介导的HOTAIRM1过表达减少了纤维化，减轻了组织损伤，并促进了细胞增殖，强调了其治疗潜力。总之，该研究建立了一套面向衰老相关lncRNA研究的单细胞多组学解析范式，不仅深化了对lncRNA调控衰老机制的认识，也为衰老相关疾病的干预提供了新的潜在靶点。

北京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心韩敬东教授为该论文的通讯作者。北京大学PTN项目博士研究生朱寿轩与北京大学博雅博士后营孙阳为该论文的共同第一作者。该项研究得到了国家自然科学基金以及北京大学-清华大学生命科学联合中心（CLS）等多项基金项目的支持与资助。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s43587-026-01100-7