网格蛋白介导的内吞作用（CME）是一个多阶段过程，涉及网格蛋白包被小窝（CCPs）的起始与稳定化，随后小窝内陷并最终从质膜脱离，形成网格蛋白包被囊泡（CCVs）。鉴于可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）蛋白对于下游囊泡靶向与融合事件至关重要，已有观点认为其被招募至新生CCVs是CME进程的先决条件。然而，具体是哪些SNARE蛋白以及它们如何调控CME仍有待阐明。

2026年3月26日，南华大学陈志明和旧金山生物中心Sandra L. Schmid共同通讯在PNAS 在线发表题为“VAMP8 function reveals tight linkage between endocytic recycling and endocytosis”的研究论文。

机制上，VAMP8被招募至CCVs并非CME所必需。相反，VAMP8的缺失会抑制内吞货物的再循环，并如本研究中以转铁蛋白受体为例所示，使其运输偏向溶酶体降解途径。因此，VAMP8的缺失通过耗竭内吞货物，间接地损害了CCV的形成并抑制了CME。总之，本研究揭示了CME货物内吞作用与内吞再循环之间的交互对话，并证实了货物招募在稳定新生CCPs以调控CME中的关键作用。

网格蛋白介导的内吞作用（CME）是调节质膜（PM）上受体蛋白摄取的主要内吞途径，因此对信号传导、细胞间通讯和细胞稳态至关重要。有效的CME事件是一个多阶段过程，包括新生网格蛋白包被小窝（CCPs）的起始与稳定。这些小窝内陷、成熟并最终从质膜脱离，形成负载了货物的网格蛋白包被囊泡（CCVs）。并非所有CME起始事件都能完成这一多阶段过程：许多新生的网格蛋白组装体作为早期流产性包被（ACs）迅速解离。那些被稳定下来的则被认定为真正的CCPs，本文中简称为CCPs。第二个失败点出现在CCPs无法生长和内陷时，这些结构会作为晚期流产性小窝被清除。CME的早期阶段，包括CCPs的起始、稳定和内陷，是决定新生CCPs命运的关键步骤。然而，决定其命运以及CME效率的潜在机制仍未完全阐明。

可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNAREs）是锚定于膜的小型蛋白质，它们以包含一个R-SNARE和三个Q-SNARE的复合体形式发挥作用，为运输囊泡的靶向与膜融合提供特异性和能量。SNARE蛋白参与了几乎所有的膜融合过程，包括新生CCVs将其货物递送至早期内体所需的靶向与融合过程。在酵母中，SNARE蛋白整合入新生囊泡已被证明是COPI和COPII囊泡形成所必需的，但这尚未在CME中得到证实。

然而，SNARE特异性适配蛋白的存在，例如针对VAMP 2、3、7和8的CALM（网格蛋白组装淋巴髓系白血病蛋白）以及针对VAMP 7的Hrb（HIV-1 Rev结合蛋白），被认为是一种确保SNARE蛋白整合入CCVs而不受其他货物竞争的机制。虽然敲低Hrb或CALM均会抑制CME，但这些蛋白还有其他相互作用伙伴，并可能在CME中发挥其他关键作用。事实上，CALM中能选择性抑制SNARE摄取的点突变，将其对SNARE摄取的影响与其在CME中的其他作用解耦联。一项更新的研究表明，敲低几种SNARE蛋白会改变早期CCP的动力学，但未测量其对CME的影响。

模式机理图（图片源自PNAS ）

囊泡相关膜蛋白8（VAMP8，亦称内体短蛋白）是一种广泛分布于质膜、早期/循环/晚期内体以及溶酶体上的R-SNARE蛋白。其功能研究最为深入的是参与调节性胞吐作用、循环内体与质膜的融合、溶酶体-自噬体融合以及早期和晚期内体的同型融合。后一种功能，加上其在CCPs和早期内体上的定位，以及早期一项基于CRISPRi筛选的研究发现敲低VAMP8会损害CCP的起始与稳定，促使作者进一步探究VAMP8在CME中的作用。

在本研究中，作者发现敲低VAMP8会损害CCP的起始、稳定和内陷，从而抑制CME。然而，这种对CME的影响并非由VAMP8直接募集至CCPs所决定。相反，VAMP8的缺失通过介导货物从早期内体和循环内体向质膜的内吞循环，间接抑制了CME。敲低VAMP8会使内体CME货物（本文以转铁蛋白受体TfnR为例）的分选从循环偏向溶酶体降解。作者证明，由此导致的质膜上CME货物的减少抑制了CCV的形成。总之，该研究揭示了由VAMP8介导的货物循环所交叉连接的内吞作用与胞吐作用之间的相互对话，并证明了货物募集在调控CME早期阶段中的重要性。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2602991123