固有免疫逃逸对于病毒的有效复制至关重要。cGAS–STING抗病毒信号通路及其下游效应基因的激活，在早期DNA病毒感染过程中对限制病毒复制起着关键作用。

2026年3月18日，济南实验室吴南屏等团队（潘召义为第一作者）在PNAS 在线发表题为“Monkeypox virus protein OPG188 antagonizes cGAS–STING antiviral signaling pathway to mediate immune evasion”的研究论文。该研究通过对猴痘病毒（MPXV）进行全基因组筛选，作者鉴定出三个病毒基因——OPG147、OPG188和OPG200，它们的表达能有效抑制cGAS–STING通路的激活。值得注意的是，由OPG188编码的Poxin蛋白的N端结构域具有核酸酶活性，能够切割环状二核苷酸第二信使2′3′-cGAMP。

通过定点诱变，作者进一步明确了Poxin蛋白中九个保守区域以及四个关键氨基酸残基——H15、K140、R182和I79——对于拮抗cGAS–STING信号传导至关重要。此外，通过分子对接及针对Poxin催化口袋的7,155个小分子高通量筛选，作者鉴定出两种化合物能够竞争性地结合Poxin，抑制其降解cGAMP的活性，从而在MPXV感染时恢复cGAS–STING介导的抗病毒信号传导。综上所述，这些发现强调了OPG188在调节抗病毒免疫应答中的关键作用，并指出烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）和茶黄素-3’-没食子酸酯是开发抗MPXV治疗药物的有前景的候选分子。

从历史上看，猴痘病毒（MPXV）一直是一种人畜共患病，人际传播能力有限，且在2022年之前主要局限于非洲部分地区。2022年7月至2023年5月期间，全球115个国家报告了超过99,000例确诊病例。2024年8月14日，由于中非地区I分支MPXV感染病例的迅速增加，世界卫生组织第二次宣布MPXV为国际关注的突发公共卫生事件。MPXV是一种大型双链DNA病毒，属于痘病毒科正痘病毒属，该属还包括天花病毒、痘苗病毒（VACV）和牛痘病毒（CPXV）。

模式识别受体（PRRs）通过启动针对入侵病原体的先天性免疫应答，构成了宿主防御的第一道防线。MPXV进入细胞后，其DNA复制过程完全在受感染细胞的细胞质中进行。关键的胞质DNA感受器——环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS），利用ATP和GTP合成第二信使2′3′-cGAMP，后者是干扰素基因刺激因子（STING）的有效激动剂。2′3′-cGAMP与内质网（ER）定位的STING结合，触发其从内质网膜经高尔基体转位至高尔基体后隔室。在这些位点，STING招募并激活激酶TBK1，后者进而磷酸化转录因子IRF3。这一修饰促进了IRF3的二聚化与核转位，从而诱导I型干扰素基因的转录。然而，MPXV逃避cGAS–STING介导的抗病毒免疫通路的机制仍不甚明了。

OPG188破坏2 " 3 " -cGAMP抑制cGAS-STING抗病毒信号（图片源自PNAS ）

Poxin同源物广泛存在于无脊椎动物DNA和RNA病毒的基因组中，也存在于膜翅目寄生蜂和鳞翅目昆虫中。2019年，由痘苗病毒B2R基因编码的poxin蛋白被鉴定为一种2′3′-cGAMP特异性核酸酶，能有效抑制cGAS–STING抗病毒信号通路。继发的进化分析表明，尽管许多poxin样蛋白保留了降解2′3′-cGAMP的能力，但一个重要的亚群已丧失此活性。OPG188是已知正痘病毒poxin免疫逃逸蛋白的近缘同源物。然而，MPXV来源的OPG188的功能表征仍不完整，这主要源于在大肠杆菌中实现其重组表达的困难。在正痘病毒中，poxin作为早期基因表达，或以独立蛋白形式存在，或作为C端融合蛋白与一种已知的STING抑制剂——病毒schlafen蛋白融合表达。近期一项研究进一步揭示，MPXV的poxin-schlafen融合蛋白通过隔离STAT2来对抗宿主抗病毒应答，而非通过抑制cGAS或2′3′-cGAMP介导的I型干扰素（IFN-I）诱导。

在本研究中，作者进行了全面筛选以鉴定能够调控cGAS–STING轴的MPXV基因，并确定了OPG147、OPG188和OPG200为三种强效抑制剂。其中，OPG188编码一种poxin-schlafen融合蛋白。过表达OPG188特异性抑制了由病毒DNA触发的先天性抗病毒应答，但对RNA诱导的应答无影响。相反，敲低OPG188则导致IFN-I及其下游抗病毒基因的诱导增强。此外，作者在OPG188内鉴定出九个保守区域和四个关键氨基酸残基——H15、K140、R182和I79——这些对其拮抗cGAS–STING通路激活的效应至关重要。最后，作者发现了两种化合物，它们通过与OPG188催化活性位点竞争性结合，显著抑制了其活性。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2523334123