酒精相关性脂肪性肝炎（ASH）是酒精相关性肝病的一种严重形式，以显著的脂肪变性和免疫细胞浸润为特征。作为一种炎症性疾病，ASH目前仍缺乏有效的免疫疗法，且酒精诱导肝脏微环境免疫失衡的机制尚不明确。

2026年3月，安徽医科大学李洋和王华共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Alcohol-induced disruption of hepatic m⁶A modification exacerbates alcohol-associated steatohepatitis by impairing liver immune microenvironment homeostasis”的研究论文。该研究发现，在ASH小鼠肝脏中，RNA N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰及其关键“书写”蛋白甲基转移酶样3（METTL3）的水平显著降低。值得注意的是，肝细胞特异性敲除Mettl3通过增强脂肪变性和中性粒细胞浸润而加剧了ASH，而肝细胞特异性过表达Mettl3则缓解了这些效应。

机制上，乙醇通过E3泛素连接酶STUB1介导的泛素化促进METTL3降解，并破坏了HSP70与METTL3之间的保护性相互作用，从而损害肝脏m⁶A修饰。此外，ATF3的表达通过m⁶A依赖性机制上调。重要的是，肝细胞特异性过表达Atf3消除了METTL3介导的ASH改善作用，而肝细胞特异性敲低Atf3则减轻了体内Mettl3敲除诱导的ASH急性加重。一致地，在酒精相关性肝病患者中，较高的肝脏ATF3表达与炎症性肝脏微环境相关。综上所述，作者的研究结果表明，酒精通过损害METTL3依赖的m⁶A RNA修饰，破坏了ASH中肝脏免疫微环境的稳态。靶向METTL3以维持其酶活性和稳定性，可能成为干预ASH的新型治疗途径。

酒精相关性肝病（ALD）是全球慢性肝病的主要病因。酒精相关性脂肪性肝炎（ASH）是ALD的一种严重形式，其特征为显著的肝脏脂肪变性及免疫细胞浸润。若缺乏适当治疗，ASH可进展为严重的酒精相关性肝炎、肝硬化或肝细胞癌。酒精摄入主要通过干扰脂肪酸β-氧化、增强脂质合并与储存，以及改变脂质代谢相关转录因子，从而促进脂肪变性。此外，酒精摄入通过损伤相关分子模式、病原相关分子模式以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症细胞因子，促进巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞的浸润。

尽管ASH的进展与免疫系统的过度激活密切相关，但目前尚无美国食品药品监督管理局批准用于此疾病的药物。糖皮质激素等免疫抑制疗法可改善炎症，但会抑制免疫系统清除肝脏病原体的能力，从而加重感染，而感染是ALD患者的主要死因之一。因此，维持炎症稳态而非单纯进行免疫抑制，目前被认为是更合理的治疗策略。然而，调控ASH中炎症反应平衡的具体机制仍不清楚。

在肝病中，表观遗传修饰的改变是常见的致病机制。其中，RNA修饰因其动态可逆的特性及对下游分子的快速调控作用，已知在生理和病理过程中维持肝脏稳态。RNA修饰主要包括N⁶-甲基腺苷（m⁶A）、m¹A、m⁵C和m⁷G，其中m⁶A是真核生物中最丰富的修饰形式。m⁶A修饰主要由甲基转移酶样3（METTL3）等“写入蛋白”催化，并被YTH N⁶-甲基腺苷结合蛋白（YTHDC1/2、YTHDF1/2/3）等“阅读蛋白”识别，从而调控RNA剪接、核输出、降解和翻译。然而，m⁶A修饰在ASH中的改变及其在调控免疫稳态中的具体作用尚未完全阐明。

肝细胞特异性Atf3过表达可消除METTL3介导的ASH改善（图片源自Hepatology ）

本研究探讨了酒精调控m⁶A修饰的机制，并阐明了其在维持ASH肝脏免疫微环境稳态中的作用。作者的研究结果表明，METTL3介导的m⁶A修饰在调控ASH肝脏脂肪变性和炎症中起关键作用。酒精通过泛素化促进METTL3降解，并通过m⁶A依赖机制增强激活转录因子3（Atf3）mRNA的稳定性，从而加剧肝脏脂肪变性和免疫失衡。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001374