适应性免疫系统进化出了区分自身与非自身的能力。然而，针对自身的免疫反应（即自身免疫）还是会发生，但其起源仍不清楚。在副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome）中，肿瘤内部非突变自身蛋白质的异位表达会引发抗体介导的自身免疫性疾病。这些自身抗原通常在免疫特权部位（如中枢神经系统，即肿瘤神经抗原）有受限的表达。已描述过具有低亲和力自身结合的基因组配置抗体，但尚未追踪到导致疾病的高亲和力抗体。

2026年3月25日，冷泉港实验室Tobias Janowitz团队在Nature在线发表题为Ectopic NMDAR expression in cancer unmasks germline-encoded autoimmunity的研究论文，该研究验证了三阴性乳腺癌（TNBC）中 GluN1 和 GluN2B NMDAR 亚基的异位表达，并使用具有可诱导表达 GluN1–GluN2B NMDAR 的原位 TNBC 肿瘤来模拟这一情况。

文章模式图（图源自Nature）

该研究表明，NMDAR 表达足以诱导 B 细胞的募集及其亲和力成熟，这与整合的适应性免疫反应相一致。对广泛的肿瘤内 B 细胞系统发育重建和冷冻电子显微镜结构分析表明，从预先存在的基因组配置的低亲和力抗 NMDAR 抗体中产生了亲和力成熟的高突变和类转换抗体。

特异性的成熟抗体针对特定的表位，并在 NMDAR 蛋白的氨基端结构域内引发构象变化，这预示了其功能效应，包括抑制作用到增强作用等。将一种能增强 NMDAR 功能的抗体进行被动转移，会导致健康雌性小鼠的自主神经调节失常，并降低其癫痫发作阈值，这与 ANRE的关键诊断标准相一致。

该研究还发现，在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，肿瘤内的 NMDAR 表达与抗 NMDAR 抗体滴度之间存在相关性。

综合来看，该研究的数据确立了肿瘤内 NMDAR 表达、抗体成熟与自身免疫发病之间的直接联系。这些发现表明，基因编码的抗 NMDAR 抗体有助于免疫监视，但在成熟后也可能触发自身免疫疾病，揭示了癌症免疫与神经毒性之间的机制性权衡。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10278-0