组蛋白甲基转移酶SETD2在造血系统恶性肿瘤中反复发生突变。Setd2缺失会损害小鼠造血干细胞（HSC）的自我更新潜能，并诱发骨髓增生异常综合征（MDS）样病变。然而，Setd2缺失赋予HSC的确切致癌优势仍不清楚。

2026年3月17日，上海交通大学张元亮、孙晓建和Qiuhua Huang共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为“Aberrant Kupffer-like differentiation of hematopoietic stem cell is critical for the MDS pathogenesis in Setd2-deficient mice”的研究论文。该研究揭示，Setd2缺失破坏了HSC谱系分化的保真度，导致其倾向于向红系分化并过度启动巨噬细胞生成，从而引发无效红细胞生成并产生炎症性胚胎来源库普弗细胞（EmKC）样细胞。

值得注意的是，这些EmKC样细胞表现出不依赖于HSC的自我更新能力，并通过诱导系统性炎症，远程扰乱骨髓内造血。此外，清除巨噬细胞可有效缓解炎症状态并减轻MDS样症状。机制上，Setd2缺失导致DNA甲基化和染色质可及性发生显著改变，进而激活Irf8。这些发现表明，长寿命的炎症细胞可能代偿HSC的自我更新缺陷，触发系统性炎症并驱动造血恶性转化。这一模式为理解伴随HSC功能缺陷和耗竭的造血系统恶性肿瘤提供了新的视角。

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种造血干细胞/祖细胞（HSPC）的克隆性疾病，其特征是造血效率低下，伴有异常的增殖与分化。近年来，作为MDS诊断主要标准的异型增生，已被证实与分化过程相关。尽管在MDS中已鉴定出大量基因突变，但先天免疫和促炎信号通路的激活被认为是其共同的下游机制。典型的例子包括Myddosome和Nlrp3炎症小体通路，二者均驱动MDS HSPC中的炎症反应。值得注意的是，与由外源性炎症细胞驱动的其他慢性炎症性疾病类似，MDS也可由间充质炎症触发。炎症性髓系细胞，如髓源性抑制细胞（MDSC）、Cd71+ Ter119+ 幼红细胞和巨噬细胞，已被证实参与MDS异型增生的发生。然而，驱动突变、异常分化与MDS炎症之间的确切关系仍不明确。

库普弗细胞（KC）是驻留于肝脏的巨噬细胞，起源于卵黄囊的红系-髓系前体细胞。在健康肝脏中，胚胎来源的KC（EmKC）被认为可通过增殖自我维持，但在疾病肝脏中，它们可由骨髓（BM）单核细胞来源的巨噬细胞补充。这些巨噬细胞在肝脏病理的不同阶段可进一步成熟为单核细胞来源的KC（MoKC）和EmKC，发挥保护性或致病性作用。更详细的研究表明，MoKC在表型、转录组和表观基因组方面与EmKC存在一定差异。特别值得注意的是，诸如MDS等恶性造血系统疾病常导致肝脏发生髓外造血（EMH）。然而，肝脏EMH来源的巨噬细胞在造血恶性转化中的作用仍有待探索。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）

SETD2是唯一负责催化组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基化（H3K36me3）的酶。该修饰作为众多染色质调节因子（包括DNMT3A/B、METTL4、MRG15等）的结合位点，参与调控DNA/RNA甲基化、可变剪接、隐蔽转录起始和DNA修复过程。SETD2也参与非组蛋白（如STAT1、α-微管蛋白和EZH2）的甲基化，这些过程影响细胞周期进程和免疫应答。SETD2突变常见于包括MDS在内的多种造血系统恶性肿瘤。既往研究（包括作者自己的工作）已证明，Setd2缺陷会损害HSPC的自我更新和分化能力，导致MDS样表型。有趣的是，与驱动突变通常增强造血干细胞（HSC）自我更新和竞争能力的经典转化模型不同，Setd2缺陷的HSC表现出自我更新和竞争能力的完全丧失。然而，这种转化背后的致癌机制尚不清楚。

本研究中，作者发现Setd2缺陷的小鼠HSPC异常分化为具有增强的竞争能力、增殖能力和炎症活性的EmKC样细胞。这些细胞在MDS发病机制中扮演核心角色，即使在HSC自我更新缺失的情况下亦然。该研究结果表明，长寿命的炎症细胞可能补偿HSC自我更新的丧失，从而触发系统性炎症并驱动造血恶性转化。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01715-8