肝纤维化涉及肝星状细胞（HSCs）的活化和持续的炎症反应。Ccl9是一种参与炎症的CC趋化因子，其在肝脏稳态中的作用尚不明确。
2026年3月，天津医科大学李悦国，Yang Liu和李慧锴共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Hepatocyte-specific C-C motif chemokine ligand 9 signaling promotes liver fibrosis progression in mice”的研究论文。该研究利用四氯化碳（CCl4）诱导、胆管结扎以及高脂、甲硫氨酸与胆碱缺乏饮食诱导的小鼠模型，研究了肝纤维化中Ccl9及其上游调控元件的表达。在纤维化肝组织中观察到Ccl9表达显著增加，主要定位于受损的肝细胞，并确定Myc是这一上调的关键驱动因子。

通过肝细胞特异性敲除小鼠、中和抗体以及对HSCs和巨噬细胞的体外分析，进一步阐明了Ccl9的作用。在多个模型中，肝细胞特异性敲除Ccl9减轻了肝纤维化和肝损伤，其特征是炎症减轻以及单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞浸润减少。此外，在CCl4诱导的模型中，中和Ccl9同样减轻了纤维化和肝损伤。在机制上，在CCl4和胆管结扎诱导的肝损伤模型中，Ccl9通过Ccr1受体调控巨噬细胞浸润、促进M1极化并调节炎性细胞因子反应。此外，Ccl9通过Ccr1募集Myh9，从而直接激活HSCs，并通过Myh9介导的Gsk3β泛素化增强Wnt信号通路。综上，Ccl9是肝纤维化的重要促进因子，它影响巨噬细胞行为并直接激活HSCs。靶向Ccl9为治疗肝纤维化提供了一种潜在的治疗策略。

肝纤维化源于慢性肝损伤，可由病毒性肝炎、药物毒性、胆汁淤积性损伤、酒精滥用及过量脂肪摄入等因素引发。此类慢性损伤触发肝脏内的伤口愈合应答，其特征为肝星状细胞（HSCs）的活化与增殖，而HSCs是产生基质生成性肌成纤维细胞的主要来源。这导致细胞外基质（ECM）过度沉积，继发肝脏结构破坏与功能障碍。因此，肝脏的再生与自我修复能力显著受到了影响。该疾病若进展至肝硬化及肝脏恶性肿瘤，将显著增加致死风险。目前尚无能够有效逆转纤维化过程的药物，这凸显了针对HSCs活化的新型治疗策略的迫切需求。

HSCs的活化受其与肝细胞及肝脏微环境中多种细胞成分之间复杂交互作用的驱动。当肝细胞因应激或损伤而受损时，会启动以分泌细胞因子和趋化因子为特征的肝脏应答。这些信号分子对于HSCs从静止状态转化为活化的促纤维化状态至关重要。此外，免疫细胞，特别是巨噬细胞，在此过程中发挥关键作用。肝脏中的巨噬细胞主要包括两类群体：定居的库普弗细胞和循环单核细胞来源的巨噬细胞。这两个亚群均参与肝脏免疫应答，并对HSCs的行为产生重要影响。

巨噬细胞可极化为M1（促炎）或M2（抗炎）表型，分泌多种细胞因子，从而促进或抑制HSCs活化。例如，M1型巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β），刺激HSCs增殖及ECM产生；而M2型巨噬细胞分泌IL-10，可能减轻HSCs活化。尽管某些细胞因子和免疫细胞的作用已较为明确，但其他分子参与HSCs活化的具体机制在很大程度上仍属未知。阐明这些机制对于确定肝纤维化的新治疗靶点至关重要。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

小鼠C-C基序趋化因子9（Ccl9）是人CCL15的同源物，属于CC趋化因子家族，该家族的特征是其氨基末端附近存在两个相邻的半胱氨酸残基。该家族包含多种在免疫细胞迁移和炎症应答中起关键作用的趋化因子。值得注意的是，诸如Ccl2、Ccl3和Ccl5等成员已被证实通过促进HSCs的募集与活化参与肝纤维化进程，而HSCs是纤维化的关键驱动因素。例如，Ccl2参与单核-巨噬细胞向受损肝脏的募集，抑制其功能可减轻肝纤维化。类似地，CCL3促进HSCs的增殖与迁移以及巨噬细胞向肝脏的浸润，从而加剧纤维化。

CCL15本身主要在肝脏表达，并已被证明在肝脏疾病，特别是肝细胞癌（HCC）中发挥重要作用。研究表明，CCL15在HCC组织中过表达，并通过募集Ccr1+单核细胞至肿瘤微环境来促进肿瘤侵袭与转移。这些单核细胞有助于免疫抑制和肿瘤进展，凸显了CCL15在HCC中的重要性。作者前期的研究提示，CCL15可能通过增强恶性细胞的迁移与侵袭能力来加速HCC进展。此外，作者的数据表明，HCC患者中CCL15的高表达与生存率降低及不良预后相关。然而，迄今为止，关于CCL15/Ccl9在肝纤维化中的生理或病理作用的研究甚少。

本研究发现在四氯化碳（CCl₄）、胆管结扎（BDL）及高脂饮食诱导的小鼠肝损伤与纤维化模型中，肝细胞内Ccl9表达显著上调。肝细胞特异性敲除CCL9可减轻肝损伤与纤维化。体内外实验均证明，Ccl9促进M1型巨噬细胞极化和HSCs活化。值得注意的是，Ccl9与HSCs上的Ccr1受体结合，启动涉及Myh9分子募集的信号级联反应。该交互作用增强了Gsk3β的泛素化，导致β-连环蛋白稳定化，继而激活对HSCs活化至关重要的Wnt通路。此外，给予中和性抗Ccl9抗体可显著减轻CCl₄诱导小鼠模型的纤维化严重程度。综上所述，该研究结果确立了Ccl9作为肝纤维化的一个新治疗靶点。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001393