端粒酶是一种逆转录酶，它在染色体末端合成端粒重复序列，从而保障基因组的完整性。

2026年3月26日，剑桥大学Thi Hoang Duong Nguyen团队（Hongmiao Hu为第一作者）在Science 在线发表题为“Cryo–electron microscopy structure of the budding yeast telomerase holoenzyme”的研究论文，该研究公布了酵母端粒酶的冷冻电子显微镜结构，该结构与纤毛虫和脊椎动物的同类结构存在显著差异。

该结构显示了一个由端粒酶 RNA TLC1 形成的稳定核心；三个不断变短的端粒（ever shorter telomere，Est）蛋白，Est1、Est2 和 Est3；以及 Pop1/Pop6/Pop7 复合物（Pop1/6/7）。TLC1、Est3 和 Pop1/6/7 在复合物组装中起着关键作用。该研究在端粒酶逆转录酶（TERT）亚基 Est2 中发现了锌指（ZnF）结构域，这对于端粒酶的功能至关重要。结构预测表明，不同物种的 TERT 中都存在 ZnF 结构域。这些发现为酵母端粒酶的功能组织提供了见解，并突显了端粒酶全酶的进化多样性。

端粒酶会在染色体末端添加端粒 DNA 重复序列，从而保持基因组的完整性。其催化核心由端粒酶逆转录酶（TERT）构成，该酶利用端粒酶 RNA（TR）内的 RNA 模板合成 DNA。在真核生物中，TR 的大小和预测的二级结构差异很大，导致全酶组成存在极大的多样性。对纤毛虫、酵母和人类的研究在确立我们对端粒酶生物学的理解方面发挥了关键作用。人类和四膜虫端粒酶的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构为我们提供了有关其结构、机制和调节的见解。活性酵母端粒酶的结构仍缺乏。酵母的 TR 极其巨大，预计会形成用于蛋白质亚基的灵活支架。尽管酵母端粒酶的组成差异很大且其 RNA 范围广泛，但其如何实现其保守的功能仍不清楚。

该研究通过在酵母中同时表达 Est1、Est2、Est3 和 TLC1 来重组端粒酶，并对其进行了纯化以用于冷冻电子显微镜观察。所得到的结构显示，TLC1 的几个远距离区域与三个 Est 蛋白质以及 Pop1/6/7 复合体汇聚形成了一个紧凑的核心，而 yKu 和 Sm7 复合体则通过较长的 RNA 连接物灵活地连接在一起。寡糖/寡核苷酸结合（OB）折叠蛋白 Est3 是一个关键的蛋白质-蛋白质相互作用枢纽，能够稳定全酶结构。破坏 Est3 与 Est2 和 Pop1 的相互作用会导致体内端粒缩短和细胞衰老，这表明它们具有重要的功能意义。结构分析证实，Est3 是人类 TPP1 的同源物，而 TPP1 是端粒相关保护蛋白复合物的组成部分，在人类体内可短暂地将端粒酶募集至端粒处。

酿酒酵母端粒酶全酶的结构（图源自Science ）

Pop1/6/7 复合物与核糖核酸酶 P 和 MRP 共同存在，它们均参与 RNA 处理过程。Pop1/6/7 复合物促进了三种 Est 蛋白的结合，这解释了其在端粒酶组装中的作用。该研究发现了一个 Pop1 循环结构，它对于端粒维持是必需的，但对于 RNA 处理却是可有可无的。因此，Pop1/6/7 复合物是一个真正的端粒酶组成部分，具有端粒特异性的功能。

与人类和四膜虫的端粒酶进行比较后发现，全酶之间存在结构差异，但催化核心却保持了稳定性。在这一核心部分，在 Est2 中发现了一个锌指结构域（ZnF），它在酵母科和酵母目中是保守的。这个 ZnF 对体外和体内的端粒酶活性至关重要，可能通过在催化过程中稳定 RNA 模板来实现这一作用。AlphaFold3 预测了来自多个谱系的 TERT 中存在多种锌指结构域的插入，这表明 TERT 在进化过程中发生了重塑，以适应结构上不同的端粒重复序列。

总之，该研究确定了构建基于大型且灵活的 RNA 支架的端粒酶所需的建筑原则。这些原则很可能与其他酵母端粒酶以及长非编码核糖核蛋白也具有共通之处。该研究还发现了亚基组织方面的物种特异性创新，以及在高度差异的全酶中维持催化功能的进化适应机制。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz5344