尽管双糖链蛋白聚糖（BGN）在多种肿瘤中的功能已被认识，但其在黑色素瘤肿瘤微环境（TME）中的确切作用及调控癌相关成纤维细胞（CAFs）形成的具体机制仍不明确。

2026年3月15日，中国医学科学院皮肤病研究所陈浩、孙建方、程险峰共同通讯在Advanced Science在线发表题为“BGN/MDK Axis in the Melanoma Tumor Microenvironment Strengthens Tumor Malignancy by Modulating Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts Crosstalk”的研究论文。本研究利用空间转录组学、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、体内外实验、功能分析及分子实验，系统探究了BGN调控网络。研究发现N6-甲基腺苷（m6A）调节因子以平行而非层级化的方式协同上调黑色素瘤细胞中BGN的表达，且作用收敛于功能性m6A位点。进而，BGN显著促进黑色素瘤的增殖与转移。在肿瘤微环境中，空间转录组与scRNA-seq结果显示，CAFs而非肿瘤细胞呈现最高的BGN表达水平。

细胞轨迹分析表明，高表达BGN的肌样癌相关成纤维细胞（myCAFsBGN‑high）可能由低表达BGN的初始癌相关成纤维细胞（iCAFsBGN‑low）转化而来，并与黑色素瘤细胞相互作用。此外，细胞通讯分析鉴定出中期因子（MDK）信号通路。转录组与空间分析显示，BGN可通过调控因子AE结合蛋白1（AEBP1），在RNA和蛋白水平调控CAFs中自身的表达。而CAFs的促瘤作用可能由BGN/MDK轴执行，该轴同时降低TME中CD8⁺T细胞浸润。药理学抑制MDK可抑制肿瘤生长，并增加CD8⁺T细胞浸润。最后，体外实验证实，该BGN/MDK轴还可驱动正常成纤维细胞活化为类CAF表型。综上所述，由BGN/MDK轴介导的肿瘤细胞与CAFs之间的相互作用是黑色素瘤恶性进展的关键驱动因素，提示其可作为极具潜力的治疗干预靶点。

作为真核细胞中普遍存在的RNA甲基化修饰方式，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）广泛修饰信使RNA分子。多种m⁶A相关蛋白已被证实参与肿瘤发生发展，在黑色素瘤发病过程中作用尤为突出。在前期研究中发现，YTHDF3可独立参与其靶mRNA的翻译起始，并促进肿瘤进展。干预YTHDF3表达后，BGN的mRNA与蛋白表达水平均发生改变。本研究表明，黑色素瘤细胞中BGN高表达可增强其恶性生物学行为。

根据肿瘤转移的“种子与土壤”理论，转移性肿瘤细胞依赖适宜的肿瘤微环境（TME），并能够改变其所定植微环境中基质细胞的功能。肿瘤细胞通过释放多种细胞因子，可诱导正常成纤维细胞（NFs）向癌相关成纤维细胞（CAFs）转化。在乳腺癌癌前病变中，由Jagged1/Notch2配体-受体相互作用介导的上皮-间质转化可激活NFs向CAFs转化。这些研究提示，肿瘤细胞可介导成纤维细胞的功能活化。CAFs是肿瘤微环境中的重要组成部分，对肿瘤进展及治疗应答均具有显著影响。近期研究表明，成纤维细胞可参与肿瘤发生发展，凸显其在肿瘤形成中的作用。单细胞RNA测序研究发现，小鼠与人类健康皮肤中均富集不同亚群的真皮成纤维细胞。

成纤维细胞异质性在皮肤肿瘤中均十分明显。CAFs主要包括肌样癌相关成纤维细胞（myCAFs）与炎性癌相关成纤维细胞（iCAFs）两种亚型，二者以功能表型为区分，具备独特功能与标志基因表达。iCAFs可与CD8+T细胞等多种免疫细胞相互作用，可能促进免疫抑制性肿瘤微环境形成。部分CAFs还可直接与肿瘤细胞相互作用，增强其存活、增殖与迁移能力。这类CAFs也可影响内皮细胞等其他基质细胞的行为，促进肿瘤血管生成。

黑色素瘤起源于黑素细胞，具有高转移潜能与低生存率的特点。黑色素瘤中的CAFs参与肿瘤进展与免疫调控，其中iCAF亚型与肿瘤侵袭性密切相关，在晚期黑色素瘤中丰度更高。这类CAFs可分泌多种免疫调控因子，与中性粒细胞、T细胞及NK细胞表面受体结合，进而影响免疫细胞的募集与活化。全面阐明黑色素瘤中CAFs的异质性与功能具有重要临床意义，CAFs的多样功能使其成为极具潜力的治疗靶点。深入探究驱动CAFs异质性的分子机制及其与肿瘤微环境中其他细胞成分的相互作用，对推动肿瘤治疗进展至关重要。

BGN–MDK轴参与NFs在黑色素瘤肿瘤微环境中的激活过程（摘自Advanced Science）

本研究发现，YTHDF3、YTHDC1及METTL14等多种m6A调控因子可通过平行非层级化方式协同调控BGN表达，延缓BGN的RNA降解或通过eIF3A影响其翻译过程。上述分子的调控功能依赖于BGN转录本上的m6A修饰，而BGN表达升高可促进黑色素瘤恶性进展。通过空间转录组与scRNA-seq分析发现，黑色素瘤微环境中的CAFs呈现最高水平的BGN表达。在各类CAFs中，myCAFs的BGN表达水平高于iCAFs，且与肿瘤细胞的联系更为紧密。机制上，BGN部分通过转录调控因子AEBP1上调CAFs中的关键分泌因子中期因子（MDK）。最终，CAFs中的BGN/MDK轴驱动黑色素瘤进展，并可能影响肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润。反之，黑色素瘤细胞内该轴的激活可刺激正常成纤维细胞向类CAF表型活化，最终形成促瘤性反馈环路。

原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202514590