Hepatology：为肝脏加“盾”！中国药科大学郝海平/颜婷婷等团队发现对抗酒精肝的关键蛋白，补充它可逆转肝损伤

2026-03-25 09:27
来源：医药资讯网
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酒精相关性肝病（ALD）是全球性的健康负担，其治疗策略有限。肝细胞转录因子CCAAT/增强子结合蛋白α（CEBPA）调控肝脏基因表达及肝纤维化，但其在ALD发病机制中的作用尚不明确。

2026年3月9日，中国药科大学郝海平，颜婷婷和美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez共同通讯在Hepatology在线发表题为Hepatocyte CEBPA-ORM1 axis restricts alcohol-associated liver disease的研究论文。

该研究采用急性和慢性小鼠ALD模型，进行了肝细胞特异性CEBPA敲除、腺相关病毒（AAV）转导及报告基因分析。对人ALD患者的肝组织进行了蛋白质印迹分析。结果显示，在人类患者队列中，肝CEBPA表达随ALD进展而降低。在急性和慢性ALD模型中，肝细胞特异性Cebpa敲除小鼠均表现出加重的酒精相关性肝脂肪变性。在ALD晚期诱导性敲除肝细胞CEBPA会加速疾病进展，表明CEBPA具有持续的保护功能。

全转录组学分析发现，编码血清类粘蛋白1（ORM1）的Orm1基因是肝细胞中受CEBPA上调最显著的基因；报告基因分析和染色质免疫共沉淀实验进一步揭示，CEBPA通过结合Orm1启动子上游的CEBPA应答元件直接激活Orm1转录。小鼠肝细胞ORM1缺失会加剧ALD的严重程度。

相反，通过静脉注射AAV8载体恢复CEBPA或ORM1表达，或给予重组ORM1蛋白，均可挽救肝脏脂质蓄积并减缓疾病进展。与此一致的是，作为肝细胞分泌的一种肝因子，患者血清ORM1水平与ALD严重程度呈负相关。综上，本研究发现肝细胞CEBPA-ORM1轴是ALD的关键抑制通路，为治疗提供了潜在靶点，并提示血清ORM1可作为评估ALD严重程度的潜在生物标志物。

酒精相关性肝病（ALD）是全球慢性肝病的主要病因，对肝脏相关的发病率、死亡率及社会经济负担具有重要影响。ALD的进展涵盖一系列阶段，始于以≥5%肝细胞含脂滴为特征的肝脏脂肪变性，并逐步发展为纤维化、肝硬化、酒精相关性肝炎（AH）以及肝细胞癌（HCC）。

值得注意的是，8%–20%的长期重度饮酒者会发展为酒精相关性肝硬化（AC），其中2%的患者会进一步进展为HCC。尽管其具有重要的临床与社会影响，驱动ALD发病机制的分子机制仍不清楚，且目前尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准的疗法能够阻止其疾病进展。

肝脏脂质代谢失调在ALD进展中起核心作用。乙醇通过乙醇脱氢酶和细胞色素P450 2E1（CYP2E1）进行氧化代谢，产生乙醛和活性氧（ROS），这些物质损害线粒体β-氧化、升高还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/NAD⁺比率并诱导内质网（ER）应激，共同导致肝细胞损伤。酒精还会刺激新生脂肪生成、脂解和脂肪酸摄取，加剧脂肪变性从而加速ALD进展。这些代谢紊乱使得脂质稳态成为ALD治疗的关键靶点。

模式机理图（图片源自Hepatology）

CCAAT/增强子结合蛋白α（CEBPA）是CEBP家族的首个成员和关键转录因子，以其在髓系细胞分化和肿瘤抑制中的调控作用而广为人知。在肝细胞中，CEBPA调控成熟、分化、脂肪生成和糖原代谢；全身性Cebpa敲除小鼠因低血糖在新生儿期死亡。

重要的是，近期研究表明，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和四氯化碳毒性小鼠模型中，肝细胞特异性CEBPA通过抑制肝细胞来源的骨桥蛋白来抑制肝纤维化。因此，CEBPA同时调控脂质代谢和纤维化通路，这两者均是ALD进展的核心环节，提示其可能参与ALD的发病机制。

与此同时，CEBPA已成为一个有前景的治疗靶点。MTL-CEBPA作为首创的小激活RNA（saRNA），可在体内增加CEBPA表达，并在临床前肝癌模型和临床试验中减轻肿瘤负荷。临床上，MTL-CEBPA已证明在HCC中与酪氨酸激酶抑制剂、在晚期实体肿瘤中与抗PD-1疗法²¹联用具有安全性及协同疗效，并可调节肿瘤免疫微环境。

尽管CEBPA在纤维化和HCC中的作用证据日益增多，但肝细胞CEBPA在酒精诱导的脂肪变性和ALD发病机制中的具体作用尚未被探索。本研究探讨了肝细胞CEBPA在ALD中的作用，揭示了一个新的CEBPA-ORM1轴，该轴可能为ALD的预防和治疗提供新策略。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001737