重度抑郁症（MDD）是一种普遍存在的精神疾病，影响个体从青春期至成年晚期，其全球患病率在青少年中约为3.7%，在成人中约为5%。越来越多的活体神经影像研究表明，重度抑郁症与全生命周期内功能性脑网络的显著紊乱相关，提示该疾病可能干扰脑网络的典型发育。然而，重度抑郁症与全生命周期脑发育之间的复杂关系在很大程度上仍未得到充分探索。

在整个生命周期中，人脑网络持续进行重组，在区域和全局尺度上遵循异质性、非线性的发育轨迹。这一动态过程支持认知功能和情绪调节能力的出现与精细化。近年来，“脑年龄”概念已成为一种基于结构或功能神经影像数据衍生的脑成熟度量化标志物。

实践中，机器学习模型在标准队列中接受训练，以根据脑特征预测时序年龄，随后应用于新个体以估算其脑年龄。预测年龄与时序年龄之间的差值称为脑年龄差（BAG），它反映了个体大脑相对于标准发育轨迹是超前还是延迟。越来越多的证据表明，脑年龄差反映了微观尺度的生物学机制，包括遗传结构和血浆蛋白质组学，并与认知表现相关，这使其成为一个反映脑健康的综合性标志物。升高的脑年龄差（提示脑发育或衰老加速）已在多种精神疾病中被报道。

在重度抑郁症中，已观察到群体水平的脑年龄差增加约1至4年，且效应大小存在年龄依赖性变异，特别是在中年与老年期之间。这些发现凸显了在生命周期神经发育框架下审视脑年龄差的必要性。

本研究概述（图片源自PNAS）

尽管这些研究为理解重度抑郁症中的非典型脑发育奠定了基础，但仍存在若干重要局限。首先，传统的脑年龄模型通常依赖群体水平的脑图谱来提取特征（例如功能连接），从而忽视了功能网络空间分布上的个体间变异性。近期采用个体化功能指标的方法已显示出更优的预测性能。

此外，近期的精准功能定位研究揭示了重度抑郁症患者中稳定但异质的SAL网络扩张模式，表明SAL地形偏差以不同的个体化配置形式呈现。此类变异性可能被群体水平的脑区划分所掩盖。因此，个体化功能地形能够更准确地刻画个体特异的网络组织，使脑年龄预测模型能更灵敏地检测重度抑郁症患者的非典型神经发育轨迹。其次，重度抑郁症具有显著的神经生物学和临床异质性特征。

近期研究已识别出重度抑郁症中不同的神经生理亚型，但先前的群体水平脑年龄分析在很大程度上忽视了脑年龄差的双向性。正向与负向的脑年龄差（分别指示脑衰老加速与延迟）已与不同的生活方式因素乃至普通人群中的不同生存曲线相关联，提示这些相反的偏差可能具有不同的生物学和临床意义。

因此，在重度抑郁症中描绘这些不同的神经发育轨迹，可能为疾病进展提供关键见解，并有助于识别关键的治疗窗口。最后，尽管全基因组关联研究（GWAS）已证明脑年龄差是一种与多个基因位点相关的可遗传性状，但与脑年龄差相关的脑改变的转录机制，尤其是在重度抑郁症中，仍知之甚少。阐明与重度抑郁症中异质性神经发育模式相关的基因表达谱，可能为理解该疾病中非典型脑成熟的分子通路提供关键见解。

为应对这些关键问题，作者利用一个包含2,170名参与者的大型、多中心静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据集，开发了一个脑年龄预测模型，并以个体化功能地形作为输入特征。根据脑年龄差的方向性，将重度抑郁症患者分为两个亚组。随后，作者分别检验了每个亚组内的功能网络异常、发育轨迹、临床特征、基因表达谱和治疗反应，从而证明了重度抑郁症中存在异质性的神经发育模式。最后，作者通过多种验证策略确认了研究结果的稳健性。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2519586123