肿瘤微环境（TME）中的神经浸润越来越被认可为癌症进展的关键促进因素。在多种实体瘤中，肿瘤内高神经密度均与不良临床预后相关。肿瘤-神经相互作用是一个双向过程：癌细胞通过分泌神经营养因子促进神经支配，而神经系统反过来释放趋化因子、神经递质及代谢产物，驱动肿瘤生长、免疫逃逸、血管生成及转移。

对肿瘤-神经相互作用的这一新认知催生了肿瘤神经科学概念，但不同肿瘤类型中肿瘤与神经之间动态的分子相互作用仍远未阐明。

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是起源于口腔、咽、喉黏膜上皮的最常见恶性肿瘤之一，这些部位神经分布极为丰富。既往研究表明，HNSCC细胞中TP53缺失可将伤害感受神经元重编程为肾上腺素能表型，最终促进肿瘤生长。

前期研究发现，肿瘤内低葡萄糖环境可启动伤害感受神经元与癌细胞间的相互作用，助力癌细胞在营养匮乏环境中进展。研究还发现，处于免疫应激状态的癌细胞可激活伤害感受神经元介导的舌肿瘤与引流淋巴结之间的器官间相互作用，最终促进免疫逃逸。因此，全面阐明神经-肿瘤相互作用的机制可为开发更有效的靶向治疗提供依据。

图形摘要（摘自Cell Reports）

HNSCC的另一特征是其肿瘤微环境呈缺氧及营养匮乏状态，因活性氧（ROS）与抗氧化系统失衡导致细胞氧化应激异常。越来越多的证据显示，HNSCC细胞可重编程代谢通路以中和过量ROS、减轻细胞毒性损伤。神经元也可直接诱导癌细胞及基质细胞发生适应性改变，使其在应激环境下存活。

然而，伤害感受神经元如何调控HNSCC细胞的氧化应激仍尚不明确。本研究发现，在HNSCC细胞中，伤害感受神经元可通过激活NRF2信号通路增加细胞内GSH合成，保护癌细胞免受氧化应激诱导的凋亡。

研究证实，伤害感受神经元通过分泌上皮调节蛋白（EREG），诱导ETV4介导的HNSCC细胞中Lnc-GCLC-1表达。Lnc-GCLC-1与KEAP1结合并促进其泛素化与降解，从而激活NRF2信号通路。该激活过程进而促进癌细胞内GSH合成、减少ROS蓄积，保护癌细胞抵御氧化应激。本研究揭示，伤害感受神经元可作为“共犯”协助HNSCC细胞在肿瘤微环境的氧化应激中存活。