慢性伤口是一类可导致机体衰弱、危及生命的损伤，具有较高的致残率。全球超过2%–6%的人群受其影响，每年造成的医疗花费超过2500亿美元。快速实现伤口闭合能够阻止病原体侵入，并为皮肤附属器及深层组织的再生奠定基础。

自体移植、异体移植以及组织工程皮肤替代物等伤口覆盖疗法已被常规应用，可快速修复伤口表层，但存在供体来源不足、免疫排斥以及在糖尿病慢性伤口上移植物存活率低等缺陷，且无法激活宿主自身的内源性再生过程。因此，亟需一种能够启动并调控内源性再生进程的有效治疗策略，以克服上述局限，实现糖尿病慢性伤口的功能修复。

表皮干细胞是伤口愈合的主要动力。其强大的自我更新能力与趋化响应特性构成了再生核心，驱动并直接调控再上皮化速率与屏障修复过程。然而在糖尿病慢性伤口中，尚不明确表皮干细胞功能受损的具体机制。为探究关键致病机制，该研究对典型难愈性糖尿病伤口与急性伤口组织的单细胞转录组测序数据进行分析，发现糖尿病慢性伤口愈合受阻主要源于表皮干细胞增殖与分化能力下降，而该现象由过度炎症的微环境所导致。

作者提出假说：兼具抗炎作用、并可递送生物活性分子以促进表皮干细胞增殖分化的纳米治疗制剂，有望成为有效治疗手段。这类纳米治疗体系应具备以下特征：（1）能够缓解过度炎症反应，将病理状态的伤口微环境转变为适宜再生的微生态，使表皮干细胞突破分化阻滞并恢复功能；（2）能够突破传统药物治疗的局限，持续提供修复信号，保护受损的表皮干细胞，并在整个愈合过程中重新激活并维持其再生潜能。

图1Cu5.4O@LL-37/pDNA改善糖尿病伤口中EpSC功能障碍并促进快速上皮化（摘自Advanced Materials）

该研究构建了一种纳米级联工程体系（Cu5.4O@LL-37/pDNA），用以重构炎症微环境并持续提供促再生刺激，从而增强表皮干细胞的增殖与分化功能。与仅针对慢性伤口单一病理环节的传统单一模式疗法不同，该平台可按时间顺序分步协同调控两个关键愈合阶段。

该体系采用核壳结构，以超小尺寸Cu5.4O纳米酶为内核。相较于其他传统金属氧化物（如二氧化铈、四氧化三铁），铜基纳米酶兼具强效类超氧化物歧化酶（SOD）与过氧化氢酶（CAT）活性氧调控功能，同时拥有促进血管生成和组织重塑的内在生物活性，因此具备多功能特性。Cu5.4O内核可构建促再生微环境，同时其超小尺寸有利于细胞摄取及潜在的核内递送，进而优化基因递送系统效能。

外壳由编码P311的质粒DNA（pDNA）与抗菌肽LL-37组装而成，充分利用该多肽在预防感染和提升基因转染效率方面的双重功能。该纳米体系凭借微环境重塑能力与结构优势，提升了基因递送效率，实现高效转染并持续表达P311，进而进一步促进表皮干细胞的增殖与分化。

这种时序性的“微环境重塑+干细胞激活”策略为表皮干细胞再生提供了适宜环境，在糖尿病伤口及感染复合伤口模型中均能加速再上皮化进程，促进伤口快速闭合。Cu5.4O@LL-37/pDNA在抑制IL-17、NF-κB、TNF等关键促炎信号通路的同时，可激活Hippo、PI3K-Akt、Wnt等多种再生相关信号通路。

P311表达显著上调，并与表皮干细胞功能维持及上皮分化密切相关。这种双机制纳米疗法可同步重编程病理微环境并恢复内源性表皮干细胞功能，为再生医学的后续研究奠定基础，也为难愈性伤口的临床治疗提供了全新策略。

参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202522987