阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因，仅在美国就影响着超过700万人。尽管有一些治疗方法可以减缓其进展，但大多数仅针对其症状，且没有一种可以治愈该疾病。

"阿尔茨海默病是一种科学界试图开发治愈或预防性治疗的努力至今仍难以攻克的疾病。"前范德堡大学沃伦中心神经科学药物发现博士后研究员 Daniel Schultz 说。

造成这一重大未满足治疗需求的关键因素——不仅针对阿尔茨海默病，还针对广泛的神经系统疾病和神经发育障碍——是我们对其潜在生物学机制的理解仍存在不少空白。尽管我们了解可能在各种神经系统疾病中起作用的特定基因和蛋白质，但如果科学家无法弄清楚如何调节其功能，研究它们即使不是不可能，也是很困难的。

"工具化合物"如何推动大脑研究

研究人员影响蛋白质活性的一种方法是用"工具化合物"靶向它。工具化合物就是与特定蛋白质相互作用以增加或减少其活性的化合物。许多不是好的候选药物，因为它们可能有脱靶效应和毒性，但它们仍然是探索目标蛋白质功能的不可或缺的工具——这是开发潜在疗法的关键步骤。

在发表在《ACS Chemical Neuroscience》上的一篇论文中，共同第一作者 Schultz 和药理学博士生 Lauren Parr 开发了一种选择性抑制 TAOK-1 的工具化合物，TAOK-1 与阿尔茨海默病有关，但由于缺乏用于研究的工具化合物而尚未得到深入研究。该论文题为"发现 VU6083859，一种 TAOK1 选择性抑制剂，和 VU6080195，一种泛 TAOK 激活剂"。

药物发现管道内部

这项工作主要在 WCNDD 内进行，由 WCNDD 执行主任 Craig Lindsley 领导。WCNDD 是范德堡大学内部一家处于临床阶段的生物技术初创公司，其药物发现管道目前有五种化合物处于 I 期临床试验阶段。WCNDD 也是新的范德堡治疗进展研究所的创始支柱之一，这是一个由 Lindsley 领导的下一代药物发现研究所。

在最近的研究中，Schultz、Parr 和 WCNDD 研究人员团队合成了一个大型化合物库，每个化合物都略有不同，并测试了它们的 TAOK-1 活性和药物样特性。

"这个项目展示了 WCNDD 药物发现基础设施的优势。"Schultz 说。无缝的团队合作促成了首个 TAOK-1 选择性抑制剂的发现，研究人员将这种化合物命名为 VU6083859，它可能作为未来阿尔茨海默病治疗的起点。

两种化合物与下一步

另一种化合物从众多种脱颖而出：VU6080195，团队确定它作为 TAOK 家族所有三种蛋白的激活剂——这是一个偶然的发现。

"我们对 TAOK 蛋白的理解主要集中在它们的抑制上，所以我们对研究增加其活性的神经系统效应前景感到兴奋。"Schultz 说。"作为科学家，我们可能会迷失在将项目规划到最细微的细节，并期望事情按某种方式进行，所以看到这个意想不到的结果非常有趣。"

Schultz 希望这两种新的工具化合物能激发人们对 TAOK 家族研究的新兴趣，该家族在体内模型中的研究非常少。

我们对疾病潜在生物学理解得越好，治疗它们的机会就越大。有了两种新的工具化合物，神经科学家可以着手研究一个与阿尔茨海默病和其他神经系统疾病有关的蛋白质家族，或许能为新疗法甚至治愈方法奠定基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Daniel C. Schultz et al, Discovery of VU6083859, a TAOK1 Selective Inhibitor, and VU6080195, a pan-TAOK Activator, ACS Chemical Neuroscience (2026). DOI: 10.1021/acschemneuro.5c00906.