来自马克斯·普朗克生物化学研究所和慕尼黑工业大学的研究人员发现了多发性硬化症（MS）的新诊断标志物，该疾病影响全球300万人。该研究发表于《细胞》杂志，研究人员使用质谱法，对5,000名患者脑脊液中的每个样本同时分析了约1,500种蛋白质。研究揭示了一组标志物蛋白，能够在经典MS标志物呈阴性的情况下，更好地区分MS与其他炎性脑病。该研究识别出脑脊液蛋白质组的变化，可能潜在地预测疾病进展。这种方法也可能为其他疾病的诊断开辟新途径。

多发性硬化症对生物标志物的需求

想象一下，你出现无法解释的神经系统症状：麻木、视觉障碍、疲劳，但数月或数年都无法得到明确诊断。非特异性的神经系统症状会使诊断变得困难，因为尽管有现代影像技术，许多神经系统疾病仍缺乏可靠的分子生物标志物。

慕尼黑工业大学大学医院神经内科主任Bernhard Hemmer教授解释说："多发性硬化症等神经系统疾病的诊断基于磁共振成像和脑脊液分析相结合。磁共振成像能揭示大脑和脊髓中的炎性变化，而脑脊液分析则显示神经系统中慢性的免疫活动。"

"在大多数情况下，这种组合能够实现可靠诊断。然而，在个别病例中，区分可能具有挑战性。这可能导致诊断过程漫长且可靠性较低，并伴随着不确定和延迟的治疗决策。因此，我们需要新的生物标志物来更好地诊断各种疾病。除了诊断挑战外，预测疾病进展，特别是残疾积累，以指导最佳治疗，仍然是MS领域一个未得到满足的主要需求。"

跨神经系统疾病的脑脊液蛋白质组学研究

为了寻找新的生物标志物，神经学家、慕尼黑工业大学MS研究专家Hemmer和Christiane Gasperi与蛋白质组学研究领域世界领先的专家Matthias Mann教授联手。Mann是马克斯·普朗克生物化学研究所所长，他解释说："几十年来，我们一直与同事们在实验室中共同开发使用质谱法测量蛋白质的技术。现在，我们可以可靠且准确地测量体液中的蛋白质。"

"然而，长期以来，研究人员只能测量数十到数百个样本，并且只能测量体液中浓度最高的那些蛋白质。这些蛋白质往往被证明不是最好的疾病标志物。为了更进一步，我们结合了质谱硬件、软件和样品制备方面的最新进展，并将工作流程调整适用于脑脊液。"

在这项研究中，分析了来自5,000多名患有多种神经系统疾病的人的脑脊液样本。该研究的第一作者、蛋白质组学研究领域的博士后研究员Jakob Bader解释说："蛋白质组学是一门旨在通过测量所有蛋白质，或至少尽可能多的蛋白质来表征生物系统的科学学科。对于我们的研究，覆盖尽可能多的蛋白质至关重要，以便在我们的分析中增加测量并随后发现真正疾病标志物的可能性。这种蛋白质组学方法的最大优点是标志物的身份无需事先知道。这节省了逐个检查单个候选者的多年研究工作。"

为了避免将人群间的随机差异误解为疾病标志物，拥有足够数量的患者至关重要。同样，只有通过并行考虑许多其他相关疾病，才能确定某种标志物是否对特定疾病具有特异性。Jakob Bader补充说："突破在于同时实现两个目标：在跨多种神经系统疾病研究数千名患者的同时，分析数千种蛋白质。"

对疾病影响和潜在混杂因素的系统分析

这5,000份脑脊液样本来自各种神经系统疾病，包括中风、脑癌、感染、自身免疫性疾病以及其它疾病。此外，还分析了那些为诊断严重头痛疾病而提供脑脊液样本但未发现神经系统疾病的个体的患者样本。这使得研究人员能够将这些样本用作对照。对这些疾病的系统比较揭示了与对照相比，共有和特异的蛋白质偏差。

用于诊断时，单一蛋白质浓度升高很少能明确指向一种疾病。该研究进一步揭示，非疾病特异性因素，如一个人的年龄、性别，特别是将大脑与脑脊液隔离的屏障退化，对这种液体的组成有非常大的影响，这使得寻找疾病标志物变得复杂。

难以识别形式的MS的生物标志物

为了展示蛋白质组学分析在生物标志物发现方面的潜力，研究人员专注于寻找MS的诊断标志物，这是一项具有挑战性但有直接医疗需求的任务。医师Gasperi说："大约10%的MS患者，该病的诊断特别困难，因为他们缺乏典型的MS标志物，即所谓的寡克隆抗体带，这些抗体带是脑脊液特有的，在血液中找不到。"

她继续说道："然而，对于我们的患者来说，快速明确地诊断疾病至关重要。虽然目前的疗法不能治愈MS，但它们可以减缓疾病进展并减少长期残疾。这使得尽早开始治疗至关重要。同时，这些疗法可能有显著的副作用，因此治疗决策需要高水平的诊断确定性。当尚未达到这种信心时，治疗常常被推迟。因此，MS患者确实受益于依赖于清晰和早期诊断的早期干预。"

为了找到更好的标志物，研究人员应用了蛋白质组学方法的增强版，测量了MS和其他可模仿MS的中枢神经系统炎性疾病样本中的约2,000种蛋白质，这些疾病带来了最大的诊断挑战。这使他们能够识别出一组22种蛋白质，与目前临床实践中测量的脑脊液其他参数相比，能更准确地将MS与这些炎性疾病区分开来。

Gasperi评论道："特别令人鼓舞的是，我们发现了一组标志物蛋白的组合，有助于诊断这种特别难以识别的MS类型。"

诊断时预测疾病进展

除了改善诊断，该研究还应对了第二个主要挑战：一些患者多年保持相对稳定，而另一些患者则更快地积累残疾，或从早期典型的复发病程过渡到残疾持续积累的进展病程。在诊断时，很难预测患者会遵循哪种轨迹。这种不确定性使治疗决策复杂化，并可能给新确诊者带来深深的不安。

通过分析数百份MS患者样本，研究人员表明，诊断时的脑脊液蛋白质组与数年后的残疾水平相关。此外，这些模式反映了患者从复发病程转变为进展病程的更高风险，以及发生这种转变的时间更短。

Hemmer解释说："我们的发现表明，未来残疾和疾病进程的重要方面从一开始就反映在蛋白质组中。这表明预后测试所需的生物学信息在诊断时已经存在。"

他总结这项研究道："在诊断方面，我们能够确定并验证一个聚焦的蛋白质组合，用于改善疑难病例的区分。此外，我们发现诊断时脑脊液的整体蛋白质模式与数年后疾病的发展方式有关。这些发现共同使我们更接近从一开始就实现更精确的诊断和更个体化的治疗策略。"

神经学中高效生物标志物发现的途径

Mann看到了更广泛的应用前景。"蛋白质控制着体内几乎所有的生物过程，并且长期以来一直是最重要的一类诊断标志物。尽管如此，我们可能还只是处于起步阶段。通过这里建立的方法，我们现在可以分析许多患者脑脊液中的蛋白质组，其覆盖的蛋白质数量前所未有。这一技术进步改变了我们寻找生物标志物的方式。"

"对大型患者群体的全面蛋白质组分析有望成为寻找新的、更好的生物标志物的最有效途径。除了MS，这种方法为中枢神经系统的许多其他疾病开辟了前景——从阿尔茨海默病、帕金森病到脑肿瘤和其他神经系统疾病。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jakob Maximilian Bader et al, Large-scale proteomics across neurological disorders uncovers biomarker panel and targets in multiple sclerosis, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.017.