来源：生物探索 2025-12-07 10:07

这项工作颠覆了我们对细胞死亡的传统认知，揭示了一种全新的、由线粒体主导的裂解性死亡方式。

细胞死亡（Cell Death）一直是最令人着迷的研究领域。它是生命的终结，也是生命得以延续的必要牺牲。长久以来，我们以为自己已经掌握了细胞死亡的 花名册 ：从静悄悄的凋亡（Apoptosis），到激烈的焦亡（Pyroptosis）和坏死性凋亡（Necroptosis）。每一条路径都有明确的执行者和信号通路。

然而，生命总在边缘地带给我们惊喜，或者惊吓。

当一个细胞同时面临严重的能量危机和剧烈的免疫刺激时，它会如何选择自己的命运？这并非实验室里凭空捏造的极端环境，而是感染、炎症性疾病乃至肿瘤微环境中真实存在的 修罗场 。

11月28日，《Cell》的研究报道 Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis ，这项工作颠覆了我们对细胞死亡的传统认知，揭示了一种全新的、由线粒体主导的裂解性死亡方式。更有趣的是，这种死亡方式不需要原本我们熟知的那些 死神 蛋白参与，反而依赖于一个通常被认为是促进细胞生长的老朋友 mTOR。

在这个微观世界里，线粒体不再仅仅是能量工厂，它们变成了紧贴细胞膜的 定时炸弹 ，上演了一场关于拥抱与毁灭的悲剧。

生死边缘的协同效应：一种被忽视的危机

让我们首先来看看这使得细胞陷入绝境的特殊场景。在病理状态下，先天免疫（Innate Immune）的激活往往并不孤立发生，它常常伴随着营养的匮乏，导致代谢紊乱（Metabolic Disruption）。这种组合在脓毒症休克或是缺血再灌注损伤中极为常见。

研究人员首先在小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中构建了一个名为 IIAMD （Innate Immune Activation and Metabolic Disruption）的模型。他们让细胞处于碳源饥饿（Carbon Starvation, CS）的状态，同时给予先天免疫刺激物。

结果令人震惊。单独的饥饿，或是单独的免疫刺激（如使用 TLR4 的配体 LPS），在24小时内几乎不会引起巨噬细胞的死亡。细胞展现出了惊人的韧性，似乎总能找到存活的办法。然而，当 LPS 与饥饿（CS）同时出现时，细胞的防御防线瞬间崩溃了。

数据展示了这种协同致死效应的残酷性：在 LPS 联合 CS 处理下，细胞出现了爆发式的死亡。乳酸脱氢酶（LDH）和 HMGB1 这些细胞膜破裂的标志物被大量释放到上清液中。显微镜下，原本铺展健康的细胞变成了一个个破裂的残骸。

为了确认这并非某种偶然的毒性，研究人员尝试了多种 TLR 配体。除了 TLR3 的配体 Poly(I:C) 之外，TLR2 的配体 PAM3、TLR7/8 的配体 R848 等，在与饥饿条件结合时，都能诱导这种剧烈的细胞死亡。而只要在培养基中回补葡萄糖、谷氨酰胺或丙酮酸，死亡就会被完全阻断。这有力地证明，正是 免疫激活 与 代谢崩溃 的致命协同，开启了这扇死亡之门。

谁是凶手？一场大规模的排查行动

面对这种全新的死亡现象，一个自然而然的问题浮出水面：是谁执行了死刑？

在细胞生物学的教科书里，我们有着嫌疑人名单。是炎症小体激活了 Caspase-1 导致焦亡吗？是 Caspase-8 介导的凋亡吗？还是 MLKL 穿孔引起的坏死性凋亡？

研究人员进行了一场堪称 地毯式 的排查。他们首先观察到，这种死亡确实伴随着炎症反应，比如 ASC 斑点（ASC specks）的形成和 IL-1 的释放，这看起来很像焦亡。但是，当他们使用 CRISPR-Cas9 技术敲除了炎症小体的关键蛋白 NLRP3，或者使用 caspase 家族的抑制剂 z-VAD 时，惊讶地发现：细胞依然照死不误。

这不仅仅是一个单一通路的否定。研究人员构建了极其复杂的基因敲除细胞系，甚至包括同时敲除 Casp1、Casp11、Casp8 和 Ripk3 的四基因敲除细胞（QKO）。即便在这些传统的死亡执行分子全军覆没的情况下，面对 LPS 和饥饿的夹击，细胞死亡率依然居高不下。

随后，气体蛋白家族（Gasdermins） 那些著名的细胞膜打孔蛋白，也被一一排除。无论是敲除 Gsdmd、Gsdme，还是敲除最近这一年名声大噪的细胞膜破裂执行者 Ninj1，都无法挽救这些细胞的命运。

数据指向了一个事实：我们正在面对一种全新的、不依赖于 Caspase、不依赖于 Gasdermin、也不依赖于 MLKL 的裂解性细胞死亡。这种死亡方式独立于凋亡、焦亡、坏死性凋亡、铁死亡（Ferroptosis）和 PANoptosis 之外。

沉默的潜伏者：氧化应激与谷胱甘肽的枯竭

既然职业杀手们都没有出手，那么导致细胞膜破裂的物理力量来自哪里？

研究人员将目光转向了细胞的代谢图谱。通过非靶向代谢组学分析，他们发现，在 LPS 联合 CS 处理的细胞中，代谢状态发生了剧烈重塑。在显著变化的231种代谢物中，有209种丰度下降。而在这些变化的代谢通路中，谷胱甘肽（Glutathione, GSH）代谢的异常显得尤为刺眼。

GSH 是细胞内最重要的抗氧化剂之一，是抵抗氧化应激（Oxidative Stress）的防波堤。数据分析显示，相比于单独的 LPS 处理（细胞会通过增加 GSH 合成来应对压力），LPS 联合饥饿处理导致细胞内的 GSH 水平急剧下降。防波堤坍塌了，随之而来的是活性氧（ROS）的疯狂肆虐。

利用活细胞成像技术，配合 CellROX Deep Red 荧光探针，研究人员捕捉到了这一过程。在细胞死亡发生前，细胞内的氧化应激水平逐渐攀升。这种氧化应激并不是弥散的，而是呈现出奇特的点状分布。更有趣的是，绝大多数最终被丙啶碘（PI）染色的死亡细胞，在死前都经历了这种剧烈的氧化风暴。而当我们补充外源性的抗氧化剂 NAC 时，细胞的死亡被显著挽救了。

这提示我们，氧化应激是这场死亡的核心驱动力。但问题在于，ROS 通常寿命极短，难以远距离扩散。它们是如何精准地破坏细胞膜的？

Mitoxyperiosis：线粒体的 死亡之吻

接下来的发现，是整项研究中最具画面感，也最令人深思的部分。

为了搞清楚 ROS 的来源，研究人员使用了针对不同细胞器的特异性探针。结果显示，氧化应激的荧光信号与线粒体探针（MitoView）高度重合，而不是溶酶体。这并不意外，线粒体本就是 ROS 的主要产地。但令人费解的是线粒体的位置。

在健康的细胞中，线粒体在细胞质中穿梭忙碌，与细胞膜保持着若即若离的距离。即便偶尔接触，时间也极其短暂。研究人员开发了一套精密的图像分析流程，量化了线粒体与细胞膜的接触时间。在正常对照组或单独 LPS 处理组中，绝大多数线粒体与膜的接触时间都小于4分钟。

然而，在 IIAMD 致死条件下，情况发生了诡异的变化。线粒体仿佛被某种力量磁吸住了一般，长时间地停留在细胞膜边缘。数据显示，在这些濒死的细胞中，线粒体与细胞膜的 拥抱 持续时间往往超过20分钟。

这种长时间的接触是致命的。

由于 ROS（特别是羟基自由基等）的半衰期极短，它们的杀伤半径非常有限。线粒体只有紧贴细胞膜，才能将产生的致命毒素 直接递送 到膜上。为了证实这一点，研究人员检测了脂质过氧化产物 4-HNE。共聚焦显微镜图像清晰地显示，在细胞边缘，那些与线粒体共定位的区域，4-HNE 的信号显著增强。

通过透射电镜（TEM），我们可以更直观地看到这一惨烈的微观景象：在细胞膜发生破裂的位点附近，总是能找到结构受损、基质肿胀的线粒体。就像是携带炸药的士兵冲到了城墙根下，引爆了自己，炸开了缺口。

研究人员将这一过程命名为 "Mitoxyperiosis"。这个词根源于 Mitochondria（线粒体）、Oxygen（氧化）和 Periphery（周边/膜）。意思是：线粒体移位到细胞边缘，定点投送活性氧，导致局部细胞膜发生氧化损伤和破裂。 由此引发的细胞裂解死亡，则被称为 "Mitoxyperilysis"。

谁在幕后操纵？mTORC2 的反直觉角色

线粒体为什么会 死皮赖脸 地贴在细胞膜上不肯离开？正常情况下，细胞骨架系统会负责细胞器的运输和定位。难道是这个物流系统出了问题？

为了寻找调控这一过程的上游信号，研究人员筛选了一个包含2050种小分子的化合物库。令人意外的是，在筛选出的前十种能最有效抑制这种细胞死亡的化合物中，竟然有三种是 mTOR 激酶抑制剂。

mTOR（雷帕霉素靶蛋白）是细胞代谢和生长的核心调控子，通常被认为促进合成代谢和细胞存活。按照常理，抑制 mTOR 应该让细胞更脆弱才对。但在这里，抑制 mTOR 反而拯救了细胞。

进一步的 RNA-seq 数据和磷酸化蛋白分析证实，在 LPS 联合饥饿的刺激下，mTOR 通路被异常激活。而且，通过对 mTOR 复合体的两个关键组分 Rptor（属于 mTORC1）和 Rictor（属于 mTORC2）进行基因敲除，研究人员锁定真正的幕后推手是 mTORC2。

mTORC2 是如何控制线粒体位置的？答案藏在细胞骨架里。

通过测量 RhoA 的活性，研究人员发现，在致死刺激下，细胞内的 RhoA 活性显著受到抑制。RhoA 是调控肌动蛋白（Actin）细胞骨架聚合的关键分子。正常情况下，细胞边缘会不断形成片状伪足（Lamellipodia），这些动态的肌动蛋白网络会将线粒体从细胞膜边上 推开 或 拉回 ，防止它们过分亲密。

而在 IIAMD 条件下，异常激活的 mTORC2 抑制了细胞骨架的这种动态重排能力。利用超高分辨率显微镜（tauSTED），研究人员清晰地看到，濒死细胞边缘的肌动蛋白结构变得稀疏，无法形成有效的阻隔。当使用 mTOR 抑制剂 Torin-1 处理后，细胞重新恢复了活跃的片状伪足，像一道道屏障，将线粒体挡在了安全距离之外。

完整致死链条：天然免疫与代谢压力协同 mTORC2 异常激活 抑制 RhoA 和细胞骨架动态 线粒体长期滞留在细胞膜下 定点释放 ROS 膜脂质过氧化 膜破裂（Mitoxyperilysis）。

以毒攻毒：一种对抗肿瘤的新策略

这种惨烈的死亡方式，对于细胞来说是灾难，但对于癌症治疗来说，或许是一线曙光。

肿瘤微环境（TME）天生就是一个营养匮乏的场所，这与我们实验中的 饥饿 条件不谋而合。如果能在这个环境中人为引入免疫刺激，是否就能诱导肿瘤细胞发生 Mitoxyperilysis？

研究人员在黑色素瘤（B16）小鼠模型中进行了验证。他们采用了一种结合策略：先让小鼠禁食（模拟饥饿），然后进行低剂量的 LPS 瘤内注射（模拟免疫激活）。

实验结果令人振奋。相比于单独禁食或单独注射 LPS，这种联合疗法显著抑制了肿瘤的生长，并诱导了广泛的肿瘤坏死。对肿瘤组织间质液的质谱分析确认，联合治疗确实导致了肿瘤内部葡萄糖、氨基酸等代谢物的极度匮乏。

更重要的是，这种抗肿瘤效应严格依赖于 mTORC2。当研究人员敲除了肿瘤细胞中的 Rictor 基因后，这种联合疗法的杀伤力大打折扣。这意味着，我们需要肿瘤细胞保持完好的 mTORC2 功能，才能诱导它们 自杀 。这与目前临床上试图抑制 mTOR 来饿死肿瘤的思路截然相反，提供了一种完全不同的治疗视角。

这种策略甚至让人联想到百年前备受争议的 Coley 毒素 疗法 通过注射细菌产物来治疗癌症。或许，当年的医生们在无意中触碰到了 Mitoxyperilysis 的开关，只是那时的他们无法理解这背后的精细机制。

进化写下的隐藏代码

这项研究不仅发现了一种新的细胞死亡方式，更引发了我们对生命底层逻辑的深层思考。

首先，线粒体的双面性。作为内共生学说的产物，线粒体虽然已经成为了真核细胞不可或缺的一部分，但在极端压力下，它似乎会暴露出其 细菌祖先 的狂野一面，成为细胞毁灭的源头。这种长时间接触细胞膜并释放毒素的行为，像极了某种古老的攻击机制。

其次，位置决定命运。在细胞信号转导中，我们往往关注 有什么分子 被激活，而忽略了 在哪里 被激活。Mitoxyperiosis 告诉我们，同样的 ROS，如果弥散在胞质中可能只是引起一般的氧化应激反应，但如果被锚定在细胞膜上，就是致命的穿孔剂。亚细胞定位的微小改变，足以决定生死。

最后，mTOR 的悖论。在营养丰富时，mTOR 促进生长；在极端压力下，它却成了死亡的帮凶。这或许是进化上的一种 刹车机制 ：当机体在面临严重感染且资源极度匮乏时，通过这种机制快速清除受损或高耗能的细胞（如巨噬细胞或肿瘤细胞），可能是一种为了保全整体而牺牲局部的策略。

Mitoxyperilysis 的发现，打开了通往新疗法的大门。在未来，我们或许可以通过调节线粒体与细胞膜的 社交距离 ，来治疗那些与氧化应激密切相关的疾病，或者开发出更精准的诱导肿瘤自毁的药物。毕竟，了解细胞如何死亡，是为了让细胞更好地活着。

参考文献

Wang Y, Lu J, Carisey AF, Chadchan SB, Lee HW, Malireddi RKS, Sharma BR, Pandian N, Tweedell RE, Palacios G, Becerra Mora N, Robinson CG, Pitre A, Vogel P, Chen T, Murphy MP, Kanneganti TD. Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis. Cell. 2025 Nov 28:S0092-8674(25)01251-6. doi: 10.1016/j.cell.2025.11.002. Epub ahead of print. PMID: 41317732.

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