MN：苏州大学研究团队发现，一种针对α-突触核蛋白的翻译后修饰或是帕金森病的新靶点！

来源：奇点糕 2025-11-17 11:13

的核心病理蛋白， -突触核蛋白（ -syn）的病理学进展受其结构多样性的影响，低聚物和原纤维表现出不同程度的毒性和播种能力。由单体 -syn形成的淀粉样纤维能够高效诱导神经元内源性 -syn的聚集，形成不溶性的聚集体，这些聚集体可再现帕金森病相关的多巴胺能神经退行性变和。

-syn的翻译后修饰是其聚集、清除和致病性的关键调节因子，为减缓疾病进展提供了潜在的治疗靶点。O-连接的 -N-乙酰氨基葡萄糖基化（O-GlcNAc）是一种动态的翻译后修饰，由OGT酶添加、OGA酶去除，此前的研究发现， -syn的位点特异性O-GlcNAc修饰可抑制其聚集，降低在培养细胞中的毒性，并减少向淀粉样纤维的转化。

在最近的Molecular Neurodegeneration杂志上，苏州大学的研究团队发表了一项新的研究成果[1]，他们发现，由OGT和OGA酶调控的O-GlcNAc循环的变化，显著影响 -syn的聚集、传播、多巴胺能神经元退化以及小胶质细胞的炎症反应。

病理性 -syn在邻近细胞和脑区之间传播时，会抑制受体细胞中的O-GlcNAc修饰水平，同时伴随OGT表达的下降。OGT受到抑制会加剧 -syn的聚集，增强其细胞间传播，并加重小胶质细胞炎症反应。反之，抑制OGA以提高O-GlcNAc修饰水平则可以缓解这些病理过程。

为了研究不同类型的 -syn的O-GlcNAc修饰，研究人员制备了三种 -syn构象状态：单体、寡聚体和预制原纤维（PFF），使用它们分别处理神经细胞。在细胞中，PFF显著降低了O-GlcNAc修饰水平和OGT蛋白表达，而单体和寡聚体没有这种效果，OGA表达在三种构象处理中保持不变。

接下来，研究人员将它们分别注射到小鼠大脑双侧纹状体中，PFF在黑质和海马中显著降低了O-GlcNAc修饰和OGT表达，但在纹状体本身中的变化不明显。在皮层中，O-GlcNAc修饰反而在6个月后升高，而OGT表达未变。这些变化说明 -syn聚集体可通过神经连接传播，并在特定脑区引起O-GlcNAc修饰失衡。

接受PFF注射的小鼠在3个月和6个月时表现出明显的障碍和焦虑行为，进一步验证了分子和组织学上的病理变化。

当通过高葡萄糖或抑制OGA增强O-GlcNAc修饰时， -syn的播种和聚集都被抑制，而药理学抑制或敲低OGT减少O-GlcNAc修饰时， -syn的播种和聚集则加剧。

在PFF诱导出现单侧黑质和纹状体 -syn病理的小鼠模型中，研究人员验证了这一点。注射OGT抑制剂导致了对侧黑质和纹状体的多巴胺能神经元减少，注射侧和对侧的磷酸化 -syn都显著增加，表明了 -syn病理在脑区间的传播，而注射OGA抑制剂减少了神经元的丢失，原纤维密度下降，磷酸化 -syn沉积减少。小鼠的行为也响应于病理变化发生了一致的变化。

对 -syn聚集的动态追踪显示， -syn在聚集早期即发生O-GlcNAc修饰，在正常条件下，O-GlcNAc修饰有助于 -syn聚集体通过自噬-溶酶体通路降解，而使用自噬或蛋白酶体抑制剂使得聚集体积累，O-GlcNAc修饰减少，并且此时即使提高O-GlcNAc水平也无法清除聚集体。

病理性 -syn也是激活小胶质细胞，促进神经炎症的 元凶 之一。研究人员同样发现，O-GlcNAc修饰在调控 -syn的细胞间传播和小胶质细胞炎症反应中发挥关键作用，通过OGA和OGT抑制剂，可以分别抑制和促进 -syn的传播及NLRP3介导的小胶质细胞炎症反应。

聚集体的降解依赖于自噬货物受体，例如p62/SQSTM1，它们能够识别带有泛素标签的底物蛋白，并与自噬体相关蛋白相互作用。这一过程促进自噬体的形成，并随后与溶酶体融合以实现底物的降解。

研究人员通过质谱分析发现，二聚体形式的 -syn确实会发生泛素化。并且，OGT抑制剂促进了多泛素化包涵体形成，这些包涵体更稳定、更难被细胞清除，可能加剧毒性。反之，OGA抑制剂促进了聚集体降解，提高O-GlcNAc水平，减少了泛素化 -syn聚集体的积累。

这揭示了O-GlcNAc修饰通过调节 -syn的泛素化状态，影响其是否形成稳定的包涵体或被溶酶体降解，从而调节 -syn的清除。

综上所述，这项研究表明，病理性 -syn在细胞间及脑区间的传播会导致O-GlcNAc修饰水平及OGT表达的下降。对OGA或OGT的药理学抑制可分别缓解或加剧 -syn的聚集、传播、多巴胺能神经元退化以及神经炎症，这些过程共同促成了神经退行性疾病中的 -syn蛋白病理。

这些结果强调了翻译后修饰在 -syn致病机制中的重要性，并为靶向O-GlcNAc修饰治疗帕金森病等神经退行性疾病提供了新的思路。