CR：压力促进乳腺癌肺转移！同济团队发现，慢性压力可催生特殊助癌中性粒细胞亚型，加速乳腺癌肺转移

中性粒细胞是肿瘤研究的常客了。虽然它出身于系统，但在很多时候扮演的却都是促癌的角色。一方面，中性粒细胞能够产生活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和过氧化氢（H2O2）直接抑制癌细胞；另一方面，中性粒细胞却会浸润转移前组织，重塑细胞外基质、促进生成，为癌细胞转移提前养育 沃土 。

在本次研究中，研究者们正是对转移前的肺部微环境进行了分析。

研究者通过每天随机时间段给小鼠施加随机刺激，如噪音、束缚、高台等给小鼠制造慢性压力，尾乳腺癌细胞造模。首先，慢性压力的确增加了小鼠的肺转移灶数量，小鼠血清中的两种主要应激激素去甲和皮质酮水平都显著升高。

对肺组织的单细胞测序结果显示，慢性压力小鼠肺部的中性粒细胞和内皮细胞比例显著增加，T细胞、B细胞和NK细胞等比例则显著降低。而中性粒细胞也显著增加，功能实验结果显示，这些中性粒细胞显著增加了乳腺癌细胞的侵袭能力，提示中性粒细胞在压力诱导的肺转移中起到关键作用。

研究者对中性粒细胞表型进行了进一步的分析，发现在慢性压力小鼠中出现了一种全新的亚型CSP，CSP亚型以高表达Ccl3、Ccl4、Cxcl2、Il1r2和Cebpb等促转移和炎症相关基因为特征。通路富集分析显示，与一般中性粒细胞不同，CSP亚型富集趋化因子信号通路。

CSP亚型由压力激素皮质酮诱导产生，皮质醇激活糖皮质激素受体NR3C1，诱导中性粒细胞的Cebpb表达，向CSP转化。CSP高表达的CCL3和CCL4可结合CCR1，显著增强CCR1+乳腺癌细胞的侵袭能力，使用CCL3/4抑制剂前列腺素E2则能有效抑制CSP亚型的促癌作用。

研究者尝试使用Ly6G抗体消耗中性粒细胞、敲除Ccl3/4，又或者使用CCR1抑制剂BX471，都能显著减少小鼠乳腺癌肺转移。

总结一下，本研究发现了一种全新的压力促乳腺癌肺转移相关的中性粒细胞亚型，并厘清了其作用通路，为新型疗法提供了潜在的靶点。