Gut：BRAF渐变诱导老年和异常甲基化的肠上皮疾速癌变

BRAF渐变型结直肠癌的紧张亚群来源于无蒂锯齿状病变(SSLs)，曩昔称为无蒂锯齿状腺瘤。跟着结肠镜查看和办法的改良，SSLS当初被以为是罕见的病变。分歧于在老年人中更罕见的传统腺瘤，ssl在各个年龄段中都有雷同的表示，常常在30岁和40岁的个别中发现。然而，由SSL惹起的BRAF渐变型癌症产生的均匀年龄比由传统腺瘤惹起的BRAF家养型癌症的均匀年龄年夜，并且它们很少产生在锯齿状息肉综合征之外的50岁之前。这一悖论标明，SSL恶变的危险能够取决于患者的年龄以及病变自身的特征。今朝，对表示为SSL的患者的监测距离是由为惯例腺瘤树立的尺度来指导的，与SSL相比，传统腺瘤具备十分分歧的自然病史、形状学和分子特征。更好地相识SSLS停顿的驱动因素，特殊是年龄的作用，能够有助于订定指导方针，为为SSLS的患者提供监测距离信息。

SSLS的共同特征是BRAF渐变和普遍的DNA甲基化改动，称为CpG岛甲基化表型(CIMP)。这些普遍的甲基化变动有助于缄默的症结克制基因的恶性转化。这包含WNT旌旗灯号通路中的基因，如SFRP家族基因，以及DNA修复基因，如MLH1。年夜约一半的ssl为CIMP阳性，且绝年夜多半伴有不典型增生的早期ssl为CIMP阳性，这标明CIMP关于恶性的停顿是需要的。

渐变体BRAF和CIMP的致病作用和协同作用始终存在争议。在一种小鼠模子中，作者比来证实，在体内恒久裸露于肠道BRAF渐变会诱导CIMP样甲基化表型，在小鼠锯齿状腺瘤倒退之前，终极会产生侵袭性癌症。在朝生型肠道中，跟着年龄的增长，许多与Braf渐变无关的雷同位点的DNA甲基化程度下降。这标明，老年人的肠道能够为老年人BRAF癌基因渐变后DNA甲基化的疾速积聚提供了需要的表观情况。CIMP特同性位点也被证实跟着体别传代的添加在细胞系和类器官体系中积聚。比来，T ao等物证实，培育~12个月的类器官得到DNA甲基化改动，随同而来的是基因克制，这与CIMP中产生的环境类似。然而，这项研讨仅限于两种无机化合物，今朝还不分明培育是否精确地反映了体内产生的苍老进程。

位于Braf9-14小鼠肠道的小鼠锯齿状腺瘤的典型例子

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这种DNA甲基化随年龄增长的累积已被证实是因为DNA维持甲基化进程中的随机差错所招致的“表观漂移”所致。表观漂变不是随机散布的，仿佛对特定的cpg有亲和力。这使得表观时钟的倒退成为能够，这种时钟可以依据整个基因组中cpg亚群的DNA甲基化状态来靠得住地预测生物体的年龄。表观时钟为生物苍老提供了一个模子，一团体的表观年龄与理论年龄的增长与疾病危险的添加和全因灭亡率的总体添加无关。

在这里，作者使用前提沉闷的BrafV637E小鼠模子来评价体细胞致癌旌旗灯号对表观漂移和跨年龄段造成的影响。作者让年青和老年小鼠在统一光阴段裸露于渐变的BRAF，以提供对于锯齿状的危险若何受年龄影响的见解。（ 100yiyao.com）

参考文献