Cancer Res：CDK6是骨髓纤维化的医治靶点

骨髓纤维化(MF)是骨髓增素性(MPN)最具侵袭性的模式，以骨髓纤维化、白细胞增多和髓外造血为特征。伴有中高危疾病的MF患者中位生活期为16 - 35个月。在50-60%的MF患者中检测到致癌性JAK2V617F渐变。在MF中察看到血小板天生素受体(MPL)和calreticulin (CALR)的额定渐变。JAK2、MPL和CALR渐变被以为是MPN驱动渐变，它们招致JAK/STAT旌旗灯号的适度激活。JAK1/2克制剂Ruxolitinib被同意用于医治MF。虽然鲁索利替尼医治能缓解症状，但它不克不及治愈或显著改善MF患者的骨髓纤维化。此外，在许多病例中，鲁索利替尼医治的最初反馈在恒久医治后消逝。Fedratinib，一种新的jak2选择性克制剂，比来被同意用于医治MF。Fedratinib医治也能加重脾肿年夜和全身症状，但不克不及显著改善骨髓纤维化。是以，迫切必要开辟能无效医治骨髓纤维化的新型MF医治办法。

已知周期卵白依赖性激酶6 (CDK6)及其近同源卵白CDK4通过激活CDK4/6-周期卵白D复合物和随后的视网膜母细胞瘤(Rb)卵白磷酸化调理G1至S期细胞周期过程，从而驱动e2f依赖的转录。Cdk6缺失的小鼠是可存活的，它们在红细胞和胸腺细胞发育方面只表示出轻细的缺点。CDK6在各类血液体系恶性中表白上调。CDK6是由MLL-和nup98交融癌卵白介导的产生所必须的。CDK6也可以作为转录调控因子。CDK6的激酶依赖性和非激酶依赖性功效曾经被提出。研讨标明，CDK6可以与NF-kB亚基p65互相作用，并作为NF-kB依赖的基因表白的转录共调理器。靶向CDK4/6的克制剂曾经开辟进去，并在各类人类癌症中进行测试。三种CDK4/6克制剂，Palbociclib, Ribociclib和Abemaciclib，曾经被同意用于医治激素受体(HR)阳性的早期。

TGF-β1刺激可显著添加骨髓间充质中I型胶原和III型胶原的表白

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作者发现，在Jak2V617F敲入小鼠和MF患者的造血祖细胞中CDK6的表白显著升高。在本研讨中，作者研讨了CDK4/6克制剂Palbociclib独自和结合Ruxolitinib对Jak2V617F和MPLW515L小鼠MF模子的疗效。在Jak2V617F和MPLW515L小鼠MF模子中，作者发现Palbociclib结合Ruxolitinib使白细胞计数正常化，削减脾肿年夜，并显著改善BM纤维化。（ 100yiyao.com）

参考文献