Cell：新型癌症免疫疗法，只杀癌细胞，不损正常细胞

癌症是一种渐变疾病，表示出高度的光阴和空间的异质性。除了必要降服这种异质性，根除癌细胞的同时不影响非癌细胞也是一项艰难的工作。鉴于这些起因，在坚持药物特同性以限定宿主毒性的同时，寻觅可能具备多种癌症普遍疗效的药物始终是一个挑战。

普遍的疗效和特同性是后天免疫的固有个性。咱们的后天免疫体系可以抵挡多种感化性病原体，包含、真菌和原活泼物，它们的遗传变同性远远超过癌症。作为后天免疫的症结效应者，中性粒细胞可以打消多样性的病原体，而且能够在癌症中也具备相称的功效。 现实上，人类血液中的多形核中性粒细胞（PMN）可以杀死癌细胞，其医治后劲正在中摸索。虽然对PMN的存眷正在鼓起，但它们杀死癌细胞的机制还不完整分明。

来自美国芝加哥年夜学的迷信家们在Cell杂志上颁发的一项研讨描写了一种惹人瞩目的新机制，通过该机制，人体本身的免疫体系可以在不侵害宿主细胞的环境下打消癌细胞。这一发现有能够助力开辟出对癌细胞有选择性，而对正常细胞和组织无毒反作用的first-in-class药物。

在这项研讨中，迷信家们起首从杀死35种分歧癌细胞系的中性粒细胞培育基中淘选凋亡诱导因子，他们发现去除ELANE和ECP也会打消凋亡效应。ELANE是一种丝氨酸卵白酶，被以为能匆匆进的产生，而ECP是一种能杀死癌细胞和非癌细胞的成孔卵白。乏味的是，T细胞能通过丝氨酸卵白酶（granzyme B）和成孔卵白（perforin）的协同作用杀死多种癌细胞，这添加了中性粒细胞完成相似机制的能够性。 进一步研讨显示，ELANE是次要的抗癌卵白，ECP是ELANE的变构激活剂，能进步ELANE的酶活性。 为了研讨ELANE是若何杀死癌细胞的，迷信家们摸索了ELANE对癌细胞和非癌细胞中与生活/凋亡相关的旌旗灯号通路的影响。机制研讨显示，ELANE进入细胞并切割CD95，开释一个包括灭亡域（DDELANE）的CD95片断。

用ELANE医治可以杀死多品种型的癌细胞，但不会杀死正常细胞。为了研讨这种选择性的生物学根底，迷信家们标志了DDELANE。试验发现，该片断共纯化（co-purified）4个组卵白H1片断，它们在癌细胞中表白，在非癌细胞中不表白。研讨者们以为组卵白H1的差别表白能够是ELANE表示出选择性毒性的根底。

随后，迷信家们进行了小鼠模子试验。在三阴性（TNBC）、肺癌和彩色素瘤的同基因、异种移植和患者起源的异种移植模子中，瘤内打针ELANE克制肿瘤成长。对安康小鼠乳腺脂肪垫打针无影响。 ELANE诱导癌，这种凋亡开释出肿瘤特同性抗原，可以被免疫体系辨认。现实上，在转移性三阴性乳腺癌和模子中，用ELANE医治原发性肿瘤会削减远真个成长。这种远端效应依赖于CD8+T细胞的存在，提示原发性肿瘤中凋亡开释的抗原被T细胞辨认，然后转移到转移部位并诱导肿瘤消退。 可怜的是，ELANE在体内的疗效低于在体外的疗效。微情况中含有年夜量卵白酶克制剂，能够是招致应对下降的起因。与这一假如一致，三阴性乳腺癌细胞类器官培育的培育基克制了ELANE的活性。

猪的ELANE同系物PPE对卵白酶克制剂有分歧的敏理性，是以可以作为一种更无效的弹性卵白酶用于医治。PPE在癌细胞中具备与ELANE类似的活性：PPE切割CD95的降解形式与ELANE发生的相似。紧张的是，肿瘤培育基对PPE杀死癌细胞的才能的影响小于对ELANE抗活性的影响。是以，PPE可作为ELANE更具卵白酶克制剂抗性的版本。

在三阴性乳腺癌小鼠模子中，瘤内打针PPE确切比打针ELANE更无效。与ELANE一样，将PPE打针到安康小鼠的脂肪垫中没无效果。(100yiyao.com）