《Nature》子刊：“令人窒息”的癌症，为什么缺氧微情况反而让肿瘤变得暴戾恣睢？

缺氧或组织氧合不敷是年夜多半癌症难以根治的症结性因素，同时还会招致癌细胞的耐药性加强。是以，重塑的免疫克制微情况成为改善免疫疗效的新挑战。

近日，卢森堡卫生研讨所 (LIH) 肿瘤免疫医治和微情况 (TIME) 研讨组的科研职员在《Nature》子刊《oncogene》杂志颁发了一篇题为Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy的文章，研讨基于一种基因编纂技术，向咱们展现了靶向 HIF-1α是若何克制肿瘤成长，并将细胞毒性T淋巴细胞（CTL）驱动到组织内的。

众所周知，肿瘤缺氧次要是因为异常血管化招致的低氧供给与肿瘤细胞的高氧耗费之间存在不平衡招致的，而疾速增殖肿瘤细胞会减速氧气的耗费，从而限定了可用于进一步扩散到组织中的氧宇量。

而癌症之以是难以根治，次要起因便是肿瘤细胞会不时顺应所处的不良情况，缺氧诱导因子HIF-1α（Hypoxia Inducible Factor-1 α）作为一种缺氧前提下普遍存在于哺乳植物和人体的一种转录因子，其表白与肿瘤增值、侵袭和转移、重生血管天生等特征亲密相关。

研讨发现，作为一种高度好转的皮肤，通过激活 HIF-1α，不仅能在缺氧的情况下存活，还能通过挟制紧张的免疫体系旌旗灯号、毁坏放化疗等惯例抗癌疗法的抗性机制来发扬本身劣势。

是以，为了深化相识癌细胞是若何降服缺氧情况，以便找出无效的抗癌疗法，研讨职员基于CRISPR 基因编纂技术特同性切除了小鼠体内的HIF-1α/ARNT 二聚化域，并在临床前小鼠模子中评价了克制HIF-1α转录活性对成长、免疫细胞浸润和免疫医治的影响。

研讨成果显示， HIF-1α上游靶基因如碳酸酐酶 9 ( Ca-9 )、葡萄糖转运卵白-1 ( Slc2a1 ) 和血管内皮成长因子 ( Vegf )的表白量并未添加，这阐明敲除HIF-1α可无效阻断其在彩色素瘤中的转录活性，而阻断 HIF-1α 的转录活性恰恰可无效克制的成长。

不仅如斯，其肿瘤切片的免疫组织化学 (IHC) 染色成果显示，HIF-1α (Del) 小鼠中并无 CA-9 染色。 此外，研讨职员还发现通过添加趋化因子“CCL5”的开释，可匆匆进NK和CD8+T等免疫细胞向肿瘤微情况浸润，匆匆进消退。

更紧张的是，研讨职员还评价了抗肿瘤药物Acriflavine（ACF）与两种免疫疗法（抗 PD-1 免疫查看点阻断抗体与TRP肽疫苗）结合使用对的医治后果。令人惊喜的是，该三联疗法（抗 PD-1 + TRP + ACF）可无效克制肿瘤成长，该成果加倍无力的证实了靶向微情况中的相关缺氧通路可进步免疫疗法的医治后果。

总而言之，该研讨提供了一个极具代价的抗癌新靶点，为癌症患者带来了一线生气希望，同时为一种新的三重治癌组合战略提供了无力的临床前证据。(100yiyao.com）