基于 T 细胞的免疫检查点阻断疗法对部分癌症患者有效，这表明在肿瘤微环境（TME）中存在其他免疫逃逸机制。髓系细胞通常是 TME 中数量最多的免疫细胞，在那里，系统性和局部的信号会将大量细胞转化为免疫抑制细胞。

这些细胞包括单核细胞和多形核髓系抑制细胞（分别称为 M-MDSCs 和 PMN-MDSCs），以及特定的巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞亚群。因此，针对或重新编程免疫抑制的髓系细胞是一种很有前景的治疗策略。

白细胞免疫球蛋白（Ig）样受体亚家族 B（LILRB）蛋白属于一类 I 型跨膜受体，包含免疫受体酪氨酸基序（ITIM）结构域，这些受体在造血细胞中表达。当与配体结合时，LILRB 会募集含 Src 模式区域 2 结构域的磷酸酶 -1（SHP-1）、SHP-2 或含 SH2 结构域的肌醇磷酸酶（SHIP）以抑制免疫激活。

LILRB 是灵长类特有的，其鼠类近亲，配对 Ig 样受体 B（PirB）和糖蛋白 49B1（gp49B1），在表达模式和配体识别方面存在差异，这限制了利用敲除小鼠模型来阐明 LILRB 的生物学意义的实用性。

文章模式图（图源自Science Immunology）

在正常或恶性人类免疫细胞中阻断由 LILRB1、LILRB2、LILRB3、LILRB4或白细胞相关 Ig 样受体 1（LAIR1）介导的信号传导，促进了抗肿瘤免疫激活，确立了 LILRB 为髓系免疫检查点。已有几项临床试验启动，以评估基于 LILRB 的治疗剂的安全性和有效性。

然而，LILRBs 与肿瘤微环境中的细胞如何相互作用以调控肿瘤发展这一问题尚不明确，而那些可能从 LILRB2 阻断治疗中获益的癌症患者的特征也尚不清楚。

Claudins（CLDNs）会特异性地与 LILRB2 和LILRB5结合，包括异常表达的 CLDN18.2（其存在于胃癌、胰腺癌和胆道癌中）。在健康个体中，CLDNs 会出现在上皮细胞和内皮细胞上，而这些蛋白质在癌细胞中的表达情况已知是失调的。CLDNs 的受体一直未被明确。

该研究证明，CLDN18.2 会激活 LILRB2 信号传导，以维持免疫抑制性的髓系细胞功能并促进肿瘤发展。LILRB2 诱导了 CLDN18.2 介导的信号传导在 MIA PaCa-2 细胞中发生。LILRB2 阳性（LILRB2+）巨噬细胞与 CLDN+癌细胞的物理接近程度与五个人类癌症队列中的不良治疗结果相关，揭示了一个具有临床相关性的 CLDN-LILRB 轴，该轴调节肿瘤进展。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adt7832