肠道/健康基石菌——酪酸梭菌在防治儿童抗生素相关性腹泻中的关键作用

黄志华¹鹿凤娇²

1中华儿科学会消化学组副组长，中国微生态学会常委

2青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心，清华大学医学院北京协和医学院

摘要：抗生素相关性腹泻（AAD）是儿童抗菌药治疗中最常见的并发症，其核心机制为抗菌药物诱导的肠道菌群紊乱、肠屏障结构与功能损伤。我国《儿童抗生素相关性腹泻诊断、治疗和预防专家共识》虽已推荐益生菌用于 AAD 的防治以恢复肠道菌群平衡，但尚未针对特定菌株、制剂类型、使用剂量及疗程给出标准化推荐方案，临床应用存在显著不确定性。基石菌酪酸梭菌可产生丁酸，在修复肠屏障、恢复菌群稳态与调节免疫应答等方面发挥多重作用。本文系统梳理儿童AAD的流行病学特征、发病机制、现有干预策略的局限性，重点阐释酪酸梭菌在儿童AAD防治中的临床循证证据与作用机制，填补共识推荐的空白，为儿童AAD的规范化防治提供科学依据与全新策略。

关键词：抗生素相关性腹泻；基石菌；酪酸梭菌；肠道屏障；丁酸；肠道菌群

抗生素相关性腹泻（Antibiotic-associated diarrhea, AAD）是儿童在抗菌药物治疗过程中最为常见的不良反应与并发症之一[1]。抗菌药物在杀灭病原菌的同时，亦对肠道微生态系统造成广泛扰动，导致菌群结构破坏、有益菌减少、肠屏障功能受损，进而诱发腹泻[1]。近年来，随着抗菌药物在儿科临床中的广泛使用，儿童AAD的发病率呈持续上升趋势，已成为影响患儿治疗效果与生活质量的重要临床问题。我国《儿童抗生素相关性腹泻诊断、治疗和预防专家共识》虽已对儿童 AAD 的诊疗给出系统性指导，但在益生菌干预的核心细节上仍存在关键空白[1]。因此，深入认识儿童AAD的发病机制，探索菌株特异性明确、循证证据充分、安全有效的微生态干预手段，具有重要的临床价值与社会意义。

一、儿童AAD的发病现状及危害

儿童AAD的发生率因抗菌药物种类、治疗疗程、患儿年龄及基础疾病状态不同存在显著异质性，总体发生率约为16.8%～70.59%，在部分高危人群中可更高[1][2]。其中，广谱抗菌药物、联合抗菌治疗后的AAD发生风险尤为突出，在低龄儿童、重症感染患儿、免疫功能低下及长期住院患儿中更为常见[1][3]。

儿童AAD的临床表现异质性极强，轻者仅表现为一过性、轻度的稀水样便，重者可进展为重症结肠炎，甚至继发艰难梭菌感染（我国儿童AAD人群中艰难梭菌感染的发病率达16%~21.68%）[1][4]，诱发伪膜性肠炎、脓毒血症，不仅显著延长患儿住院时间、增加医疗负担，甚至可危及生命[4]。此外，儿童AAD的发生常迫使临床医师调整或中断抗菌药物治疗，可能影响原发感染的治疗效果，形成“感染-抗菌治疗-腹泻-抗菌治疗中断-感染加重”的治疗困境[5][6]。而反复或迁延不愈的腹泻，还可导致患儿营养吸收障碍、水电解质紊乱，进一步加剧肠道微生态失衡，形成恶性循环，对儿童的生长发育和全身免疫功能造成长期不利影响[7][8]。

二、儿童AAD的发病机制

儿童 AAD 发病的核心病理生理基础是抗菌药物诱导的肠道微生态失衡。抗菌药物在杀灭病原菌的同时，非选择性地抑制了肠道共生菌群，导致肠道菌群多样性显著降低、代谢功能紊乱，直接破坏肠屏障完整性、削弱肠道定植抗力，为艰难梭菌等机会性病原体的过度增殖与致病创造了条件[1][9][10]。

具体而言，肠道共生菌群的破坏首先会导致丁酸等短链脂肪酸水平显著下降[11][12]。丁酸作为结肠上皮细胞的首要能量来源，其缺乏会直接导致结肠黏膜能量供应不足，肠上皮增殖与修复受阻；同时，结肠内未被菌群发酵的碳水化合物与初级胆汁酸大量积聚，引发渗透性腹泻，并刺激肠黏膜异常分泌[1]。此外，肠道屏障功能受损、胆汁酸代谢紊乱、肠神经系统功能异常等病理改变，会共同导致肠道水和电解质吸收障碍、肠蠕动节律异常，进一步加重腹泻症状[1][5][7]。而菌群失衡导致的定植抗力下降，会使艰难梭菌等条件致病菌大量增殖，其释放的毒素A与毒素B可直接损伤肠黏膜上皮，诱发剧烈的炎症反应，甚至导致伪膜性肠炎的发生[4]。

图 1 人体肠道微生态失衡、有害菌过度生长并产生毒素损伤肠黏膜机制图

三、儿童AAD的传统治疗方式及存在的问题

当前临床针对儿童AAD的传统干预策略，主要以抗菌药物方案调整/停用、对症支持治疗为主[1]。

我国《儿童抗生素相关性腹泻诊断、治疗和预防专家共识》虽在此基础上推荐补充益生菌以恢复肠道菌群平衡，但并未针对益生菌的特定菌株选择、制剂类型、使用剂量、干预疗程给出标准化、具体化的推荐方案，导致临床益生菌应用存在极大的不确定性，无法形成规范、有效的干预路径，这也是当前儿童AAD防治体系中核心的未被满足的临床需求[1]。

现有传统干预手段均存在显著的局限性，无法从根源上逆转 AAD 的核心病理损伤，具体如下：

抗菌药物方案调整或停用是轻症AAD患儿的基础干预手段，但该策略存在显著的临床应用瓶颈：对于重症感染、免疫缺陷合并感染等原发疾病必须持续应用抗菌药物的患儿，抗菌药物减量或停药可能导致原发感染失控，甚至危及患儿生命；即便对于可停用抗菌药物的患儿，抗菌药物造成的肠道菌群紊乱与肠屏障损伤也无法通过停药自行快速修复，腹泻症状仍可能迁延不愈[1][5][6]。

对症支持治疗以补液纠正水电解质紊乱、应用止泻剂缓解腹泻症状为核心，但此类治疗仅能缓解AAD的表面症状，完全未触及“肠道菌群紊乱、肠屏障结构与功能损伤”这一AAD发病的核心病理机制，无法实现根源性治疗，难以阻断腹泻迁延与病情进展[5][6][7]。

对于AAD继发的艰难梭菌感染，临床传统治疗仍依赖甲硝唑、万古霉素等抗菌药物。但此类治疗方案会进一步扰动本已严重失衡的肠道微生态，持续破坏肠屏障功能，不仅无法重建肠道定植抗力，还会显著增加艰难梭菌感染的二次复发风险，形成“抗菌治疗-菌群失衡-感染-再抗菌治疗”的恶性循环，大幅提升治疗难度[4]。

综上，现有儿童 AAD 的传统治疗手段均无法从多靶点逆转 AAD 的核心病理进程，而共识推荐的益生菌干预方案又缺乏菌株、制剂、剂量的标准化指导，临床应用存在极大盲目性。2025年Qi等发表的综述也明确指出，重建肠道生态系统是AAD治疗的核心策略，因此，探索菌株特异性明确、作用机制清晰、循证证据充分的微生态干预策略，已成为当前儿童AAD防治领域的核心研究方向与迫切临床需求 [10]。

四、酪酸梭菌的临床应用及作用机制

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队在《Cell》杂志发表了一项研究，通过分析多疾病队列的大样本数据，鉴定出一组对维持机体健康至关重要的核心菌群，并首次提出了“基石功能群”的概念[13]。该功能群的核心特征是可产生丁酸等短链脂肪酸，其中，酪酸梭菌（Clostridium butyricum，也称丁酸梭菌）能生成丁酸，是典型的肠道基石菌[12][13]。丁酸作为结肠上皮细胞的首要能量来源，在维持肠道屏障完整性、调节肠道免疫反应、维系菌群稳态中发挥不可替代的核心作用[12]，而酪酸梭菌也因其多重靶向作用机制与充分的儿科临床循证证据，在儿童 AAD 的防治中展现出独特的价值与广阔的应用前景。

4.1 酪酸梭菌的临床应用

大量临床研究证实，酪酸梭菌制剂在儿童 AAD 的预防与治疗中均具有显著的临床效果，且安全性良好，为儿童AAD的微生态干预提供了明确的菌株特异性方案。

周慧等的研究结果显示，酪酸梭菌CGMCC0313-1与抗菌药间隔2～3小时序贯应用（边抗边调），在预防小儿肺炎继发抗生素相关性腹泻方面效果显著：可将腹泻发生率从57.0%显著降低至11.7%（P < 0.001），缩短了腹泻持续时间及肺炎总疗程；同时，腹痛、肠鸣音异常、脱水及电解质紊乱等并发症发生率也均显著下降（P < 0.05或P < 0.001）[14]。

杨雯等的研究显示，在常规治疗基础上使用酪酸梭菌CGMCC0313-1，不仅能显著降低腹泻发生率，还能提高治疗总有效率（达96.0%），缩短腹泻持续时间，尤其在1～3岁儿童中预防效果更为突出[15]。马春英等的研究同样显示，肺炎患儿在使用抗生素治疗时，同步口服酪酸梭菌CGMCC0313-1，停用抗生素后继续服用，可将抗生素相关性腹泻发生率从对照组 39.6% 降至 12.5%，显著推迟腹泻发生时间、降低腹痛、肠鸣音、食欲不振等伴随症状发生率[16]，充分证实了“边抗边调、抗后再调”干预策略的临床价值。

白进等的研究进一步证实，单用酪酸梭菌CGMCC0313-1治疗小儿抗生素相关性腹泻即可取得确切疗效：单用酪酸梭菌CGMCC0313-1总有效率达82.1%，患儿腹泻、发热、恶心、呕吐等症状均得到有效缓解；在炎症调控方面，酪酸梭菌CGMCC0313-1治疗后患儿血清hs-CRP、IL-8、IL-12及TNF-α含量均较治疗前显著下降（P < 0.05）[17]。当酪酸梭菌CGMCC0313-1与小儿腹泻散联合应用时，疗效进一步提升，总有效率可达94.6%，且各类症状缓解时间均较单用组明显缩短（P < 0.05），炎性因子水平降幅更显著[17]。

多个研究证实，酪酸梭菌CGMCC0313-1在预防和治疗抗生素相关性腹泻中发挥关键作用，可显著降低 AAD 发生率、缩短腹泻病程、减少并发症发生，相较于传统治疗方式具有显著优势，为临床提供了菌株明确、疗效确切、安全可控的微生态干预方案，弥补了现有共识的推荐空白。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

基石菌酪酸梭菌在对AAD防治中发挥了重要作用，相较于传统治疗方式具有显著优势，主要的作用机制如下：

1、构筑肠屏障

酪酸梭菌能够产生丁酸，丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，对于维持肠道黏膜细胞的完整性和功能至关重要。抗菌药物治疗后，肠道菌群紊乱导致丁酸水平显著下降，而补充酪酸梭菌可高效恢复肠道腔内丁酸浓度，为肠上皮修复提供充足能量[8][18]。

丁酸通过多重途径增强肠屏障功能：首先，丁酸能促进肠道上皮细胞的增殖和分化，维持结肠上皮的正常更新；其次，丁酸增强紧密连接蛋白的表达，包括occludin、claudin-1和ZO-1等，修复受损的肠道屏障功能[19][20]；此外，丁酸还可促进黏蛋白（MUC2）的合成与分泌，增强黏液层屏障[12]。

除了核心代谢产物丁酸的屏障保护作用，Chen等（2026）的研究发现，酪酸梭菌来源的抗菌肽同样可显著增强 ZO-1、Occludin 等紧密连接蛋白表达，降低血清二胺氧化酶（DAO）、D - 乳酸等肠屏障损伤标志物水平，与丁酸形成协同屏障保护效应[21]。

Qian等（2026）的权威综述，进一步系统梳理了酪酸梭菌及其代谢产物的屏障调控机制，证实丁酸除GPR109A外，还可通过激活GPR43受体、AMPK通路，抑制PI3K/Akt/NF-κB炎症信号通路，减少肠上皮细胞凋亡，同时通过诱导局部缺氧、激活缺氧诱导因子，强化肠上皮细胞间连接，多通路协同稳定肠道屏障功能[22]。

2、免疫调节和抗炎作用

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸具有显著的免疫调节和抗炎作用[20][23]。其中，丁酸作为经典的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可通过抑制 HDAC 活性调控靶基因表达，是其发挥生物学效应的核心机制之一。

在调节性T细胞分化方面，丁酸可通过增强Foxp3基因位点的组蛋白乙酰化，上调Foxp3的表达，进而诱导调节性T细胞的分化，以重建肠道免疫稳态，抑制过度的免疫反应[23]。在固有免疫的抗炎调控中，丁酸同样通过靶向 HDAC 发挥核心作用：Parada-Venegas等（2025）的研究阐明，丁酸通过抑制单核细胞和巨噬细胞中的HDAC3发挥抗炎作用，减少促炎细胞因子的产生[24]。而2026年Yang等的研究进一步完善了这一机制，发现丁酸通过靶向抑制HDAC3，可同时减弱STAT1信号通路的过度激活，显著抑制巨噬细胞向促炎M1表型极化，减少巨噬细胞PANoptosis死亡，从源头遏制炎症级联反应的发生发展[25]。

酪酸梭菌还可通过多条经典炎症信号通路的靶向调控，发挥多维度的免疫调节与抗炎作用。其可通过抑制NF-κB等促炎信号通路，减少促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的释放，减轻炎症损伤[26]。同时，可通过调控TLR4/MyD88信号通路，在促进抗炎因子IL-10生成的同时，抑制IL-1β、IL-6等促炎介质的表达，在多种炎症性疾病模型中展现出稳定的免疫调节与抗炎效果[22]。此外，酪酸梭菌还能通过抑制巨噬细胞和树突状细胞的过度活化，降低促炎因子的表达，同时上调抗炎因子（如IL-10）的水平，起到抗炎作用[27]。

除组蛋白乙酰化修饰外，最新研究还揭示了产丁酸菌可通过增强巨噬细胞的H4K31巴豆酰化修饰，上调溶菌酶表达，增强结肠免疫防御功能[28]。这一发现揭示了丁酸产生菌在调控宿主表观遗传修饰和先天免疫应答中的新机制。

3、调节肠道菌群

酪酸梭菌能够通过竞争性定植、产生抗菌物质等方式，抑制病原菌的生长，并促进有益菌的恢复[8][20]。酪酸梭菌在肠道内与致病菌竞争营养物质和黏附位点，有效抑制病原菌的定植；同时产生丁酸等短链脂肪酸，降低肠道局部pH值，进一步抑制革兰氏阴性致病菌的增殖，并分泌细菌素等活性物质发挥抑菌作用[29]。

Zhao 等（2026）的研究证实，酪酸梭菌能够显著改善持续抗生素暴露的幼鼠的腹泻症状，通过调节肠道菌群和代谢组，恢复肠道稳态。该研究观察到，酪酸梭菌治疗组的肠道微生物多样性增加，并且有益菌群的丰度得到恢复[8]。

Qi等（2025）发表的综述也指出，重建肠道生态系统是AAD治疗的核心策略，下一代益生菌（包括酪酸梭菌）通过恢复微生物多样性、增强上皮屏障功能和重建免疫稳态，展现出优于传统干预的治疗效果[10]。此外，Qian等（2026）发表的综述系统阐述了酪酸梭菌通过诱导I/III型干扰素、调节炎症小体信号通路以及扩增调节性免疫细胞群来协调抗病毒和抗炎免疫的机制轴，首次将益生菌作用与抗病毒免疫联系起来，确认了酪酸梭菌作为下一代微生物治疗剂在病毒性和炎症性疾病中的潜力[22]。

4、减少艰难梭菌感染风险

酪酸梭菌对艰难梭菌感染具有多重抑制作用。首先，酪酸梭菌能分泌细菌素，直接抑制艰难梭菌的生长繁殖，下调毒素tcdA和tcdB的表达[30]。Lee等（2025）的研究进一步证实，酪酸梭菌产生的细菌素对临床分离的艰难梭菌具有广谱抑制活性，且与常规抗生素具有协同作用[30]。这表明酪酸梭菌在艰难梭菌感染的预防和治疗中具有独特价值。

除直接抑菌作用外，酪酸梭菌还可通过多重代谢调控途径干扰艰难梭菌的定植与致病过程。一方面，酪酸梭菌能降低肠道内琥珀酸水平，从而抑制艰难梭菌的增殖，并下调结肠固有层中产TNF-α的巨噬细胞，减轻结肠上皮损伤[31]；另一方面，Wei等（2026）的研究还发现，酪酸梭菌培养上清液能显著降低艰难梭菌的细菌定植能力、抑制其生长并减弱毒素产生。翻译后修饰蛋白质组学分析表明，酪酸梭菌通过调节艰难梭菌的赖氨酸乙酰化水平，影响其糖酵解代谢通路，削弱了艰难梭菌的致病力。这一发现为酪酸梭菌通过表观修饰调控病原菌毒力提供了全新的分子解释，将此前研究中观察到的细菌素抑制作用延伸到了宿主病原体蛋白质翻译后修饰的调控层面[32]。

此外，酪酸梭菌还可通过免疫调节保护肠道屏障，从而有效预防艰难梭菌感染并保护结肠组织[31]。

图 2 修复肠屏障效果图

五、总结

儿童抗生素相关性腹泻是儿科临床抗菌药物治疗中最常见的并发症之一，其核心病理生理机制是抗菌药物引发的肠道菌群紊乱、肠屏障结构与功能损伤，进而导致的肠道代谢异常、免疫炎症激活与机会致病菌感染。我国现有诊疗共识虽已推荐益生菌用于儿童AAD的防治，但尚未针对菌株选择、制剂类型、使用剂量与疗程给出标准化推荐，临床应用存在显著的盲目性与不确定性。而肠道基石功能菌酪酸梭菌，可通过代谢产生丁酸，从修复受损肠道屏障、调节肠道菌群稳态、靶向免疫抗炎、抑制艰难梭菌感染等多个核心病理环节，多靶点干预儿童AAD的发生与发展，展现出重要的临床应用价值。

针对这一关键环节，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，成功攻克高活性菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺等技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂并实现产业化，获得中国、美国双专利授权（CN01129258.X，US 8092793等）。与传统治疗方式不同，在抗菌药治疗期间间隔序贯使用酪酸梭菌（边抗边调），减少肠道屏障损伤；停用抗菌药后继续服用（抗后再调），进一步修复、巩固肠道屏障功能与菌群稳态，真正实现标本兼治的干预目标。

目前，酪酸梭菌已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，是成熟、安全、有效的药准字药品[33]。临床研究也已证实，该策略能显著降低儿童AAD发生率、缩短腹泻病程、减少并发症，为儿童AAD的规范化防治提供了明确的菌株特异性方案，填补了现有诊疗共识的空白。

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