德克萨斯大学西南医学中心的研究人员鉴定出了名为STING（干扰素基因刺激因子）的关键免疫蛋白如何从一个细胞器迁移到另一个细胞器——这是其激活过程中必不可少的一步。该研究成果发表在《Cell》期刊上，最终可能带来利用这一系统对抗感染、癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病的新疗法。

“我们的研究揭示了STING如何实现受控地从内质网离开的结构性见解，这对于平衡的免疫反应至关重要，”德克萨斯大学西南医学中心免疫学系副主任兼教授、微生物学系教授Nan Yan博士说。Yan博士与第一作者、Yan实验室博士后研究员Heng Lyu博士共同领导了这项研究。

STING如何感知危险信号

STING是先天免疫系统的关键组成部分，该系统提供针对病毒、细菌、真菌、寄生虫等外来入侵者以及癌症的广泛而早期的保护。先天免疫的一个触发因素是细胞质中的DNA。

由德克萨斯大学西南医学中心分子生物学教授、炎症研究中心主任Zhijian “James” Chen博士于2012年发现的一种名为cGAS的蛋白质能够感知这些DNA。作为响应，cGAS产生一种名为cGAMP的分子，该分子与STING结合——在未激活状态下，STING位于一个称为内质网（ER）的细胞器中。

在cGAMP结合后，STING分子被激活，串联成链（这一过程称为寡聚化），并迁移到称为高尔基体的细胞器——这是Yan实验室在2015年发现的过程。在那里，它们激活信号级联中的其他分子，从而促使免疫活动。STING的寡聚化对于这一过程是必需的。

最近由Chen博士及其同事领导的研究提供了关于STING如何寡聚化以及为何需要从ER迁移到高尔基体的机制和结构见解。但是，STING如何完成这种迁移以及为什么寡聚化对此过程至关重要，此前尚不清楚。

SEC24C在STING转运中的作用

为了回答这些问题，Yan博士及其团队通过基因工程删除了属于SEC24组的四种蛋白质（该组负责将蛋白质从ER运送到细胞其他位置）。在缺失SEC24C蛋白的细胞中，当使用cGAMP的合成类似物刺激时，STING不再能启动其免疫信号级联。这些结果表明，SEC24C将STING从ER运送到高尔基体。

为了进一步确认这两种蛋白质之间的相互作用，研究人员使用了AlphaFold3——一种强大的人工智能程序，能够根据蛋白质的基因序列预测其形状。他们想确定SEC24C如何与一对连接在一起的STING分子结合——这是STING在ER中存在的状态。他们的发现表明，SEC24C似乎与STING上一个没有明确结构的区域结合。

STING无序区域的重要性

当研究人员对STING上的这一区域进行突变后，它不再能离开ER迁移到高尔基体。当团队对SEC24C上AlphaFold3预测会与STING结合的区域进行突变时，也得到了类似的结果。这些结果表明，STIP上的无序区域与SEC24C上的相应区域结合，从而离开ER。

类似地，阻止STING寡聚化也会阻止其离开ER。进一步观察显示，与SEC24C从ER运送到其他细胞位置的其他蛋白质不同，STING的无序区域太短，无法与SEC24C上的相应区域强烈结合。因此，寡聚化对于创建一个更长的、能与SEC24C更强结合的分子至关重要。Yan博士解释说，这种不完美的结合可能是细胞限制STING容易被激活的一种方式——这是防止导致自身免疫性疾病的慢性STING激活的重要保护机制。

精细调控免疫反应的潜力

进一步的实验表明，对无序区域进行突变使其无法与SEC24C结合，会削弱STING在细胞中抵抗病毒感染的能力。相反，增强与SEC24C结合强度的突变则会增强STING活性，帮助其在动物癌症模型中对抗肿瘤。

使用药物来调节STING与SEC24C的结合，可能代表一种新策略：既可以降低STING活性（可能为自身免疫或神经退行性疾病带来治疗方法），也可以增强其活性（可能用于对抗感染或癌症）。Yan博士及其同事计划继续朝着这一目标进行研究。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Heng Lyu et al, STING signaling modulation by COPII cargo recognition, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.029.