结节病是一种病因不明的全身性肉芽肿性疾病。尽管约三分之二的结节病患者可在数年内达到临床缓解，但剩余三分之一患者可能出现慢性进展，导致肺部发生不可逆的纤维囊性结构破坏，进而引发呼吸衰竭并升高死亡率。

尽管有大量替代治疗研究，泼尼松目前仍是肺内及肺外结节病推荐的一线治疗药物。然而，长期使用糖皮质激素常因严重不良反应而受限，且许多患者在药物减量过程中会出现病情复发。因此，亟需阐明肉芽肿形成的分子机制，并寻找结节病新的治疗靶点。

结节病肉芽肿具有独特的免疫表型，以活化的巨噬细胞及高度极化的 Th1、Th17细胞为特征。该表型与持续性抗原刺激及促炎细胞因子的伴随分泌有关。巨噬细胞是结节病肉芽肿的结构核心，在肉芽肿启动过程中发挥关键作用。

从功能上，巨噬细胞可分为两种截然不同的活化表型：经典活化型（M1）与替代活化型（M2）。既往研究表明，M1/M2极化与结节病存在相关性。巨噬细胞中mTORC1信号通路的慢性持续活化，已被证实是结节样肉芽肿持续存在的关键调控因子，可增强糖酵解与磷酸戊糖途径活化，这也是M1 型极化巨噬细胞的代谢特征。

在肺结节病患者的肺泡腔中也观察到CD40+ M1 型巨噬细胞数量增多。但在 SodA 诱导的肉芽肿小鼠模型及体外肉芽肿模型中，均发现M2 极化标志物显著上调。因此，靶向巨噬细胞极化有望成为结节病的潜在治疗策略；但结节病肉芽肿形成过程中占主导的极化表型仍存在争议，有待进一步研究。

LGMN是C13家族半胱氨酸蛋白酶的一员，能够水解天冬酰胺残基的C端。LGMN主要定位于内溶酶体，介导生理性蛋白质分解代谢，同时也可在细胞质、细胞膜表面及细胞外环境发挥功能。LGMN在多种病理状态下均呈高表达，在肿瘤组织中，LGMN主要来源于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。

在胸主动脉夹层与肾纤维化模型中，LGMN与M2标志物CD206共定位，且在白细胞介素（IL）-4诱导的M2型巨噬细胞中其表达水平显著升高。已有研究证实，LGMN可促进M2极化，并推动巨噬细胞由M1向M2转化。尽管上述结果提示LGMN可调控巨噬细胞极化，但其在结节病中调节巨噬细胞动态变化及肉芽肿形成的具体作用仍不明确。

携带Lgmn pDNA的LNPs可保护小鼠免受肺部肉芽肿性炎症（摘自Advanced Science）

本研究发现，在结节样肉芽肿形成过程中，巨噬细胞内LGMN显著上调。同时，巨噬细胞来源的LGMN可通过结合巨噬细胞表面的整合素αvβ3，抑制mTORC1/STAT1信号通路，进而抑制M1极化。小鼠Lgmn基因敲除可加剧痤疮丙酸杆菌（P.acnes）诱导的结节样肉芽肿形成。

值得注意的是，通过负载Lgmn质粒DNA（pDNA）的脂质纳米颗粒（LNPs）实现Lgmn过表达，能够减轻痤疮丙酸杆菌及6,6'-二霉菌酸海藻糖（TDM）诱导小鼠的肉芽肿性炎症，提示LGMN在结节病中具有潜在治疗价值。