肠道缺血/再灌注（I/R）损伤是一项关键的临床挑战，其特征为双相病理进展。急性期（损伤后0–24 h）以氧化应激与全身炎症级联反应相互加剧为特征，常迅速进展为感染性休克与多器官功能障碍综合征（MODS）。

在恢复期（>72 h），肠道屏障功能受损使患者易发生肠道菌群易位与继发性脓毒症。现有治疗手段疗效有限，主要原因是无法应对I/R病理生理过程的时空复杂性。理想的干预策略应兼具急性期活性氧（ROS）清除、炎症控制，以及恢复期炎症消退与组织再生的综合作用。

为应对急性期氧化损伤，普鲁士蓝（PB）纳米颗粒已成为一种设计合理的治疗平台。作为唯一经FDA批准的抗氧化纳米酶，PB纳米颗粒结构稳定、生物相容性优异，且具有可调控的多酶活性，可同时模拟超氧化物歧化酶（SOD）与过氧化氢酶（CAT）功能。然而，传统PB 制剂存在三大关键缺陷：对复杂氧化应激微环境的抗氧化能力不足、无法促进组织再生，以及载药效率受限，难以实现联合治疗。

I/R 损伤的病理生理进程要求对巨噬细胞功能进行时相特异性调控。急性期时，巨噬细胞焦亡是炎症级联反应的关键放大环节；ROS介导的线粒体损伤可触发Gasdermin D 依赖性孔道形成与细胞因子释放。

进入恢复期后，巨噬细胞由M1 型向M2 型表型转化对炎症消退至关重要，这一过程通过分泌白细胞介素- 10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）以及胞葬作用清除碎片实现。同时，M2型极化巨噬细胞可通过基质重塑促进组织修复。这种双相巨噬细胞调控模式凸显了协同抑制炎症与促进修复的治疗潜力。

新近研究表明，巨噬细胞消除素 1（MaR1）作为一种特异性炎症消退介质（SPM），可通过时相依赖性机制实现上述双重调控作用。

临床前研究显示，MaR1可通过抑制半胱天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）活化、维持线粒体完整性来抑制急性期焦亡，并可能通过视黄酸受体相关孤儿受体α（RORα）介导的转录重编程促进恢复期M2 型极化。然而，尽管具备上述免疫调节特性，单独使用MaR1 对上皮再生的促进作用有限，提示仍需联合策略以增强黏膜修复。

MPB@TA-Cu-Ma的合成路线示意图（摘自Advanced Science）

为弥补上述治疗短板，本研究通过对 PB 进行策略性修饰，构建了一种时相自适应纳米平台（MPB@TA-Cu-Ma）。单宁酸（TA）刻蚀在提升载药能力的同时增强了ROS 清除性能。

此外，将PB 晶格中的部分Fe³⁺替换为Cu²⁺实现了双重优化：（1）通过SOD 与CAT 模拟酶活性协同增强ROS 清除能力；（2）具备促血管生成能力以刺激黏膜修复。最后，通过包载MaR1 实现对巨噬细胞应答的时序性调控—— 在损伤急性期抑制焦亡，在恢复期促进M2 型极化。

本研究通过一系列实验证实，该多功能纳米平台可高效清除 ROS（体外经 MPB@TA-Cu-Ma 处理后 ROS 水平降低 50.15%），并在肠 I/R 损伤急性期抑制细胞焦亡。损伤后 96 h，该材料可显著提升黏膜完整性（闭合蛋白 Occludin 表达上调 1.98 倍）并促进血管生成（CD31 表达升高 3.6 倍）。