上尿路移行细胞癌（UTUC）虽然仅占所有尿路上皮癌的5%-10%，但其侵袭性强，5年死亡率超过50%，预后远差于常见的膀胱尿路上皮癌。其中，肌肉是否被侵犯是决定患者预后的关键分水岭。然而，驱动UTUC从非肌层浸润向肌层浸润转变的深层分子机制尚不明确。

既往研究多聚焦于基因点突变和拷贝数变异，而对另一类重要的基因组改变——体细胞结构变异（SSV），包括大片段缺失、重复、倒位、易位等——在UTUC中的作用知之甚少。SSV如同基因组的“大地震”，能大规模重塑基因组结构和基因调控网络，但其在UTUC中的全景图谱和功能影响一直是个“黑箱”。

为了解开这个谜团，哈尔滨医科大学肿瘤医院韩鹏团队联合中山大学附属第七医院向熙教授团队和青岛大学附属烟台毓璜顶医院林春华教授团队，在Lancet子刊eBioMedicine（IF=10.8）发表题为Somatic structural variants drive upper tract urothelial carcinoma muscle invasiveness via activation of TPX2 transcription的研究论文。

该研究对162例未经治疗的UTUC患者（81例MI-UTUC，81例NMI-UTUC）的肿瘤及配对正常组织进行了系统性分析，整合了全基因组测序（WGS）、转录组测序、单细胞RNA测序和空间转录组学数据。发现在UTUC中，SSV驱动转录重编程、疾病侵袭性和微环境重塑；而TPX2的SSV可能是一个潜在的生物标志物和候选的治疗易感性。

该研究揭示SSV是肌肉侵袭的“指纹”：研究发现，与NMI-UTUC相比，MI-UTUC中SSV的总体负荷和结构复杂性显著更高。基于SSV特征，研究者将UTUC划分为5种重排稳定性（RS）亚型，其中RS3和RS4型高度富集于MI-UTUC，且患者生存预后最差。

通过创新性分析，团队证明SSV（尤其是内含子区域的缺失）能够独立于拷贝数变化，直接导致附近基因的表达上调，揭示了SSV作为直接转录调控因子的新角色。在众多受SSV影响的基因中，TPX2（一个参与纺锤体组装和细胞周期调控的基因）尤为突出。MI-UTUC中TPX2位点附近的SSV发生率更高，且这些SSV与TPX2的过度表达强烈相关。携带TPX2相关SSV的患者，其无进展生存期和总生存期均显著缩短。

为了验证TPX2及其上游SSV的功能，研究团队在膀胱癌细胞系（5637）中开展了一系列实验：将患者中发现的TPX2上游特异性SSV区域（一段含有串联重复序列的DNA片段）导入细胞，能显著增强TPX2启动子活性，从而上调TPX2的表达。

利用CRISPR/Cas9技术敲除该上游SSV区域或直接敲除TPX2基因，则能抑制TPX2表达。TPX2过表达会强烈促进癌细胞的迁移、侵袭能力；反之，敲低TPX2则明显抑制这些恶性表型。RNA测序分析进一步表明，TPX2通过调节MAPK信号通路、上皮-间质转化（EMT） 等相关通路来驱动侵袭。

研究并未止步于癌细胞自身。通过单细胞和空间转录组分析，研究者描绘了TPX2阳性癌细胞与肿瘤微环境的独特“对话”：TPX2高表达的特异性富集于处于增殖周期的上皮肿瘤细胞中。

这些TPX2阳性细胞表现出更强的outgoing 和 incoming 细胞间通讯信号，特别是通过EGFR（表皮生长因子受体）和EPHA2相关的配体-受体通路，与周围细胞进行互动。空间转录组显示，TPX2阳性斑点更多地位于EMT特征富集的微环境区域，且该区域EGFR/EPHA2通路配体的表达水平更高。这从空间层面证实了TPX2阳性细胞与促侵袭微环境的共定位。

本研究首次全面绘制了UTUC的体细胞结构变异全景图，并建立了SSV特征与临床侵袭性、患者预后的直接联系。总之，这项研究如同一盏探照灯，照亮了UTUC基因组中曾被忽视的“结构变异暗区”，揭示了其驱动肿瘤恶性演进的核心机制，为未来实现更精准的分子分型和治疗干预奠定了坚实的科学基础。

参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396426000630?via%3Dihub