男性不育中，约30%为原因不明的特发性弱精子症（iAZS），其病因一直是男科学与生殖医学领域的难题。染色体外环状DNA（eccDNA）是游离于线性染色体外的可移动环状DNA分子。虽然已在人类精子中发现了eccDNA，但其生物学合成机制及其在特发性弱精子症发病机制中的潜在作用有待进一步研究。

2026年3月10日，中山大学附属第七医院向熙、李江、王子龙、宋昌泽等在中科院一区Top期刊Cellular & Molecular Biology Letters（IF=10.2）在线发表题为Reduced eccDNA content in idiopathic asthenozoospermia sperm is associated with compromised DNA repair capacity and elevated DNA damage的研究论文。

该研究首次系统性地揭示了特发性弱精子症患者精子中eccDNA含量显著降低，并将其与DNA修复缺陷和基因组不稳定性联系起来，强调DNA修复受损和DNA损伤水平升高可能是导致精子活力降低及eccDNA减少的主要原因，为理解特发性弱精子症的病因提供了全新视角。

特发性弱精子症指排除明确病因后，精子前向运动力（PR）不足的病症，是临床男性不育诊治的难点。其根本病因不明，缺乏有效的靶向治疗策略。eccDNA是近年来发现的一类广泛存在于真核细胞中的环状DNA分子，在基因调控和基因组稳定性中扮演着复杂角色，但其在人类精子中的功能以及与生殖健康的关系尚属未知。

为了探究eccDNA在特发性弱精子症患者精子中的生物学特征，研究团队开展了一项精心设计的临床队列研究。他们招募了31名特发性弱精子症患者（PR < 32%）和31名精子参数正常的健康志愿者（PR≥32%）。所有参与者均排除了其他可能影响精子质量和遗传物质的已知疾病。研究人员收集新鲜精液，分离精子并纯化其中的eccDNA进行高通量测序与分析。

研究发现，eccDNA含量是区分特发性弱精子症与正常精子的关键指标。与正常组相比，特发性弱精子症患者精子中的eccDNA总量显著降低。进一步分析表明，这种eccDNA含量的减少与精子DNA修复能力的下降以及DNA损伤水平的升高显著相关。

DNA修复蛋白APLF调控全基因组eccDNA的形成。为了在机制上验证eccDNA的产生与DNA修复的关联，研究团队发现敲除关键DNA修复蛋白APLF的基因，会导致细胞中全基因组范围的eccDNA生成大幅减少。这直接证明了正常的DNA修复功能对于eccDNA生成的重要性。

这项研究首次建立了人类精子eccDNA图谱，并揭示了eccDNA含量降低是特发性弱精子症的一个新型分子特征。研究提出了一个创新的机制框架：特发性弱精子症患者的精子可能存在DNA修复通路功能障碍，导致eccDNA生成不足，进而可能影响基因组稳定性或相关基因表达，最终损害精子运动功能。

该研究具有重要的转化医学潜力。未来，精子eccDNA含量或DNA修复相关因子（如APLF）的表达水平，有望开发成为评估男性生育力及诊断特发性弱精子症的新型分子标志物。同时，针对DNA修复通路或eccDNA代谢过程的干预，或将为开发治疗特发性弱精子症的药物提供全新的靶点。

中山大学附属第七医院烧伤与整形外科助理研究员/博士后王子龙、男科主治医师/助理研究员宋昌泽、临床大数据研究中心洪晓宁、科研中心余家颖为本研究的共同第一作者，中山大学附属第七医院科研中心向熙教授、临床大数据研究中心李江教授、北京大学第三医院毛凤彪研究员、青岛大学附属泰安市中心医院张峰教授为本研究通讯作者。第一单位为中山大学附属第七医院。本研究得到中国博士后科学基金会、广东省自然科学基金、深圳市基础研究专项基金、深圳市医学研究专项基金等多个项目的资助。

参考消息：https://link.springer.com/article/10.1186/s11658-026-00857-4