烟碱是茄科植物特有的一种强效杀虫生物碱，自1690年以来就被用作农业杀虫剂。它对阿尔茨海默病、帕金森病和抑郁症等神经系统疾病也具有治疗潜力。然而，尽管烟碱对人类历史、农业和植物进化产生了深远影响，但其生物合成的最后步骤至今仍不清楚。

在一项发表于《Cell》的研究中，中国科学院分子植物科学卓越创新中心李大鹏教授领导的研究团队，利用信息理论引导的多维组学方法，阐明了野生烟草（Nicotiana attenuata）中烟碱的完整生物合成途径。研究结果揭示了一个由五个组分构成的动态代谢物组，即细胞内一组临时协同工作、执行一系列化学反应的酶簇，它协调了烟碱合成的最后缩合步骤及其运输。

研究人员首先在野生烟草中发现了一个无烟碱突变体ao2，进而鉴定出NaAO2基因，该基因对烟碱吡啶环的形成至关重要。通过构建整合了基因组学、转录组学和非靶向结构代谢组学的多尺度共关联网络（涵盖群体、个体和单细胞水平），他们鉴定出了一套参与烟碱组装的组分，包括一个糖基转移酶、一个还原酶、小檗碱桥联酶样酶、β-葡萄糖苷酶和一个MATE转运蛋白。

此外，研究人员发现，植物采用了一种优雅而隐蔽的“糖基化/去糖基化”策略，用于烟碱五元环和六元环含氮杂环的最终偶联反应。这一过程需要两个环状阳离子中间体，通过UDP-糖基转移酶（NaUGT1）的糖基化得以稳定，通过异黄酮还原酶样酶（NaA622）还原和活化，通过立体选择性分子间类曼尼希反应缩合，随后依次通过小檗碱桥联酶样酶（NaBBL1/2）氧化，最后通过β-葡萄糖苷酶（NaBGL1/2）去糖基化，生成手性纯的烟碱，然后通过MATE转运蛋白（NaMATE1）储存在液泡中。

这一“烟碱合酶”过程由组装在液泡膜上的动态代谢物组执行。这种蛋白复合物的组装实现了高效的底物通道，防止了有毒中间体的积累，并巧妙地规避了植物防御中固有的“自毒性困境”。

这项研究完成了烟碱生物合成途径，并为分子间类曼尼希反应，许多植物生物碱骨架形成的基本机制，提供了关键见解。这种天然存在的多功能代谢物组的发现，为规模化生产具有确定立体化学的高价值天然产物建立了一个新的合成生物学范式。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lijing Chang et al, Complete biosynthesis of nicotine, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.034.