近日，浙江大学医学院附属第二医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Hierarchical Targeting of TREM2+ Myeloid Cells via Acid-Triggered OMVs Reprogram Immunosuppression and Suppress Osteolysis in Bone-Metastatic TNBC”的研究论文，本研究中，研究人员开发了一种分层靶向纳米平台（siTREM2@ETP-PEOz-OMVs），该平台利用 pH 响应型外膜囊泡（OMV）在酸性三阴性乳腺癌（TNBC）骨转移微环境中的暴露特性，实现对髓样细胞的选择性摄取，从而通过沉默 TREM2 诱导巨噬细胞重编程和抑制破骨细胞生成，以缓解免疫抑制并阻止肿瘤进展。通过噬菌体展示技术鉴定出的 TNBC 靶向肽实现对转移病灶的特异性靶向后，该纳米平台利用肿瘤微环境（TME）的酸性条件触发（PEOz）的 pH 响应性解离。随后释放的 OMV 利用其固有的（TLR4）亲和力实现对髓样细胞的选择性内化。TREM2 沉默使超过 50%的巨噬细胞重编程为促炎表型，通过使 CD4+/CD8+ T 细胞浸润增加约两倍来激活抗肿瘤免疫，并抑制超过 70%的破骨细胞生成，从而实现对骨溶解介导的肿瘤进展 79.5%的抑制。该策略为 TNBC 骨转移中的髓样细胞精准重编程提供了一种新方法。

三阴性乳腺癌骨转移：骨微环境中免疫抑制与恶性循环机制解析

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性且分子异质性很强的亚型，预后不良，骨转移是导致患者死亡的主要原因。骨微环境为肿瘤转移提供了有利的生态位，在骨转移生态位中，髓样细胞大量浸润，通过 TAM 分泌的白细胞介素 10（IL-10）/转化生长因子-β（TGF-β）抑制 T 细胞功能，以及 MDSC 介导的精氨酸酶 1 对 T 细胞必需营养物质的消耗，从而建立免疫抑制。此外，肿瘤来源的核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）通过 NF-κB 信号通路激活破骨细胞生成，导致病理性骨吸收。这一过程释放骨基质生长因子，进一步促进肿瘤增殖和转移进展，从而形成一个自我放大的恶性循环。

siTREM2@ETP-PEOz-OMVs 通过调节 TAM 表型并促进 T 细胞浸润来重塑免疫抑制性 TME

为了全面分析肿瘤进展不同阶段的免疫细胞组成，并进一步验证转录组谱的变化，研究人员对治疗后第5、13和21天的胫骨肿瘤组织进行了免疫荧光染色分析。染色结果显示，在siTREM2@ETP-PEOz-OMVs治疗组中，CD86阳性巨噬细胞逐渐增加，而相应的CD206阳性巨噬细胞减少。同样，治疗组胫骨肿瘤组织中效应CD4+和CD8+T细胞的浸润显著增加。所有免疫荧光染色的特异性均通过阴性对照得到验证，阴性对照未显示可检测到的信号。综上所述，这些结果表明，TREM2沉默增强了M1样巨噬细胞极化和效应T细胞浸润，从而强烈促进抗肿瘤免疫。siTREM2@ETP-PEOz-OMVs治疗破坏了TREM2+肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤细胞之间由TGF-β/IL-10介导的免疫抑制循环，在TNBC骨转移中营造抗肿瘤免疫微环境，并通过降低破骨细胞活性抑制肿瘤进展。

siTREM2@ETP-PEOz-OMVs 通过调节 TAM 表型并增强 T 细胞浸润，缓解了免疫抑制性肿瘤微环境

结论

本研究结果表明，在三阴性乳腺癌骨转移微环境中，TREM2作为主调控因子，调控单核细胞前体分化为免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和破骨细胞. 因此，沉默TREM2可产生双重治疗效果：它将巨噬细胞极化为促炎表型，并抑制破骨细胞介导的骨吸收。这种协同作用直接破坏了核心的免疫抑制-骨溶解循环，从而营造出抗肿瘤免疫微环境。

参考资料：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517369