淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块周围的胶质细胞串扰建立了一个自我传播的炎症小生境，为阿尔茨海默病(AD)提供了燃料，但分子触发因素仍未完全确定。

2026年4月9日，福建医科大学陈晓春、张静共同通讯在Immunity在线发表题为“Astrocytic calcium-dependent enzyme PAD2 governs microglia activity to exacerbate amyloid pathology via citrullinated vimentin”的研究论文。该研究系统揭示了星形胶质细胞中钙依赖性酶PAD2通过瓜氨酸化修饰波形蛋白（vimentin），进而驱动小胶质细胞促炎活化并抑制Aβ清除，最终加剧AD病理进程的全新机制。

阿尔茨海默病(AD)的特征是细胞外淀粉样β (Aβ)斑块的积聚、过度磷酸化tau (p-tau)的神经原纤维缠结的存在、突触功能障碍和进行性神经元丢失。遗传学、神经影像学和神经病理学研究的新证据强调，慢性小胶质细胞介导的神经炎症是疾病进展的关键驱动因素。在早期AD中，小胶质细胞通过受体(如TREM2和TAMs)和病原体识别途径(如TLRs和RAGE)清除Aβ而发挥保护作用。然而，慢性激活会损害吞噬能力，加剧Aβ沉积、tau增殖，和神经毒性。因此，针对控制小胶质细胞从稳态向功能障碍转变的分子开关具有改变AD进展的治疗潜力。

同样重要的是反应性星形胶质细胞，它通过双重机制导致神经变性:失去稳态支持和获得神经毒性。有趣的是，Aβ斑块附近的星形胶质细胞和小胶质细胞之间的串扰产生了自我放大的炎症环。星形胶质细胞衍生因子(如ApoE、C3和IL-3)调节小胶质细胞活化状态，而小胶质细胞分泌的介质(IL-1α、TNF和C1q)诱导神经毒性反应性星形胶质细胞。阐明这种双向相互作用对于揭示AD的慢性神经炎症和斑块动力学至关重要。

机理模式图（图源自Immunity ）

在这里，研究人员确定星形胶质细胞PAD2是AD中小胶质细胞功能障碍的主要指挥者。研究发现在AD患者和小鼠AD模型中，PAD2在Aβ斑块相关的星形胶质细胞中上调。在AD小鼠模型中，星形胶质细胞特异性Padi2消融减少了小胶质细胞激活，降低了Aβ负荷，并挽救了认知缺陷。从机制上讲，vimentin是PAD2的关键底物，其瓜氨酸化(Cit-vimentin)驱动TLR4依赖性促炎小胶质细胞活化，同时损害Aβ清除。

药物抑制PAD2恢复了小胶质细胞稳态并抑制了Aβ病理。在AD小鼠模型的外周血和脑脊液中，Cit-vimentin水平显著升高，突出了其生物标志物的潜力。该发现揭示了星形胶质细胞-小胶质细胞通过PAD2介导的波形蛋白瓜氨酸化的串扰是AD发病机制的关键，为对抗这种毁灭性疾病提供了双重治疗和诊断途径。

参考消息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00118-4