在病理性心肌肥厚与心力衰竭心脏中，能量代谢发生重编程，表现为糖酵解显著增强。

2026年4月1日，哈尔滨医科大学张妍、杜智敏、赵一秀共同通讯在Nature Communications在线发表题为“YY1/Asprosin/PFKP axis regulates glycolytic metabolic and exacerbates pathological cardiac hypertrophy”的研究论文。研究发现脂肪因子阿斯普辛（asprosin）是病理性心肌肥厚中这一代谢重编程过程的关键调控因子。在患者中，循环阿斯普辛水平与N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及射血分数（EF）具有相关性。在雄性小鼠中，心肌细胞特异性过表达阿斯普辛会加重心肌肥厚、糖酵解异常并损伤线粒体ATP生成；而敲除阿斯普辛则可在雌雄小鼠中均对主动脉缩窄（TAC）或血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的心脏重构起到保护作用。

机制上，阿斯普辛与PFKP结合，抑制DTX3L介导的K48位泛素化修饰，从而稳定PFKP蛋白，进而驱动异常糖酵解、诱导PDK4表达、抑制PDH并导致呼吸功能受损。在雄性小鼠中，敲低PFKP可减轻心肌肥厚与纤维化；而过表达PFKP则会抵消FBN1敲低所带来的心脏保护效应。此外，本研究证实YY1是雄性小鼠肥厚心肌中阿斯普辛的转录激活因子。本研究表明，YY1–asprosin–PFKP–PDK4–PDH轴介导了心脏代谢重构，提示血浆阿斯普辛有望作为心功能不全的潜在早期生物标志物及治疗靶点。

在失代偿性病理性心肌肥厚进展过程中，心肌会发生广泛的代谢重构与结构重构。这一过程的核心特征是心肌细胞ATP生成途径的重编程，表现为代谢从脂肪酸氧化（FAO）向糖酵解增强转变，并恢复为胎儿样能量代谢模式。胎儿样代谢程序的重新激活最初可能是一种适应性反应，但最终会导致心功能异常，并加速向心力衰竭（HF）的进展。研究表明，在肥厚与衰竭的心脏中，心肌糖酵解通量增加，在维持能量供应方面可提供暂时性获益。然而，增强的糖酵解对总ATP生成的贡献仍然有限，不足以弥补ATP水平的整体下降，原因是葡萄糖氧化水平保持不变甚至降低。持续的代谢紊乱引发一系列病理改变，包括氧化代谢受损、氧化应激增强、胰岛素抵抗、脂质蓄积及能量缺乏，这些均参与心力衰竭的进展。

近期研究已鉴定出病理性肥厚中代谢重构的关键分子调控因子。Ma等证实，心脏特异性敲除lin28a可通过下调PCK2降低糖酵解通量，从而缓解病理性肥厚。同样，Zhou等发现，在小鼠心肌细胞中特异性敲除ATPIF1可阻止代谢转换，并抑制慢性应激下的病理性重构。这些发现凸显了深入研究病理性心肌肥厚中能量代谢重构机制的重要性，有望为阻止疾病进展提供治疗靶点。

阿斯普辛（Asprosin）是一种分泌性促糖异生脂肪因子，由原纤维蛋白-1（FBN1）基因的第65、66号外显子编码。它是前体原纤维蛋白经弗林蛋白酶剪切产生的C端裂解产物，主要由白色脂肪组织分泌。越来越多的证据表明，asprosin在多种代谢性疾病的发生发展中发挥关键作用。既往研究证实，asprosin在肝脏中通过与OLR734受体结合，激活cAMP信号通路并促进肝糖释放。此外，近期研究显示，asprosin可促进睾丸细胞糖酵解，为类固醇激素合成与精子生成提供能量。综上所述，asprosin在糖代谢与稳态调控中发挥着重要而复杂的作用。然而，asprosin在病理性心肌肥厚中的确切功能，及其调控糖代谢的具体分子机制仍不明确。

YY1在心肌肥厚中介导asprosin 的转录调控（摘自nature communications ）

本研究发现，asprosin在病理性心肌肥厚模型中高表达。同时，通过体内、体外功能获得与缺失实验，首次揭示了asprosin作为压力负荷下心肌肥厚关键糖酵解驱动因子的全新功能。进一步机制显示，asprosin直接破坏DTX3L与PFKP的相互作用，抑制PFKP的K48位泛素化及蛋白酶体降解。PFKP的稳定与累积驱动异常糖酵解并上调PDK4表达，进而通过磷酸化抑制PDH活性，加剧ATP生成不足，最终导致心脏代谢重构。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71197-2