恶病质（Cachexia）是一种严重的消耗性疾病，常见于大多数晚期癌症患者身上，其特征表现为严重的非自主性体重下降、肌肉和脂肪的消耗以及能量平衡的紊乱。除了身体机能的衰退之外，患者通常还会出现严重的疲劳、冷漠和抑郁等症状，这进一步降低了他们的生活质量。

尽管存在这些普遍的神经精神症状，但将外周消耗与大脑功能障碍及行为变化联系起来的生物学机制仍不为人所理解，这阻碍了有效治疗方法的开发。

为了探究恶病质对动机的影响，该研究采用了一个成熟的实验模型：将结肠腺癌细胞（C26）通过皮下方式植入小鼠体内。几周后，这些小鼠便出现了典型的恶病质症状——体重下降、肌肉萎缩以及进食量减少——同时伴随着明显的动机缺陷。一系列行为测试揭示了在诸如补丁觅食和递增比率测试等需要付出努力的任务中存在特定的缺陷。

相比之下，运动能力测试（开放场地探索）、奖赏敏感性测试（蔗糖偏好，即一种缺乏愉悦感的衡量指标）以及绝望测试（尾巴悬吊、强迫游泳测试）均未发生变化，尽管笼内活动有所减少。这表明了基于努力的动机出现了特定的降低，这表明了冷漠，与一般的虚弱或缺乏愉悦感不同。

免疫至脑回路导致癌症恶病质状态下类似冷漠的行为（图源自Science）

全面的细胞因子筛查显示，血液和大脑中的白细胞介素-6（IL-6）水平在恶病质进展过程中呈上升趋势。全脑、细胞分辨率的活动图谱以及病毒追踪揭示了一个起源于腹侧被盖区的神经回路，这是一个专门用于检测血液信号的环周室器官。

该区域的 IL-6 感应神经元会向臂旁核（parabrachial nucleus）发送信号，而臂旁核又会激活黑质网状部抑制性神经元，从而最终抑制伏隔核中的多巴胺释放。光遗传学刺激腹侧被盖区神经元能迅速抑制伏隔核中的多巴胺释放。在恶病质进展期间进行的纵向多巴胺监测显示，伏隔核中的多巴胺水平呈进行性下降，且这一下降趋势与动机缺陷的恶化情况相一致。

针对这一 IL-6 感应通路的干预能够逆转恶病质引起的冷漠状态。通过全身性抗体阻断 IL-6、敲低（基因表达的减少）腹侧被盖区的 IL-6 受体，或者破坏腹侧被盖区至臂旁核的神经元连接，都能减轻动机缺陷。相反，通过光遗传学刺激多巴胺神经元或局部多巴胺激动剂输注来增强伏隔核中的多巴胺信号传导，即使在癌症进展的晚期阶段也能恢复动机，同时抵消持续的炎症影响。

总之，该研究利用一个成熟的癌症恶病质小鼠模型，发现了从脑干到基底神经节的神经回路，该回路抑制多巴胺信号传导。后角神经元感知炎症细胞因子白细胞介素 - 6 并将其信号传递至臂旁核。

臂旁核驱动黑质网状部（substantia nigra pars reticulata）的抑制性神经元，后者进而抑制腹侧被盖区（ventral tegmental area）的多巴胺神经元。这一过程降低了伏隔核中的多巴胺水平，最终提高努力敏感性并降低动机。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8857