结直肠癌（CRC）是主要致死性癌症之一。既往研究表明，表达程序性死亡配体1（PD-L1）的肿瘤细胞可减弱CD8+T 细胞浸润，进而导致肿瘤进展。免疫检查点阻断（ICB）治疗已改变肿瘤治疗格局，并在多种癌症中取得前所未有的临床疗效。尽管ICB 治疗对约15% 的高度微卫星不稳定性（MSI-H）结直肠癌亚群具有持久疗效，但其中仅30%–50%的患者能获益。遗憾的是，微卫星稳定（MSS）/ 错配修复功能完整（pMMR）型患者（约占85%）的有效率仅为5%–10%。

代谢重编程参与肿瘤免疫逃逸与进展，亦被视为肿瘤的重要特征。研究证实，由胆固醇或脂肪酸调控的结直肠癌代谢重编程足以重塑肿瘤微环境（TME），导致对ICB 治疗产生耐药。因此，鉴定调控PD-L1 治疗耐药的关键代谢物，对于逆转结直肠癌免疫抑制性肿瘤微环境至关重要。

肿瘤细胞中 PD-L1 的表达受转录、转录后修饰（PTMs）等多种过程调控。在细胞恶性转化与肿瘤发生过程中，PD-L1转录水平与致癌通路相关。转录后修饰对调控PD-L1 的蛋白稳定性与功能至关重要，进而降低肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫效应。已有研究证实，代谢应激可改变棕榈酰转移酶介导的蛋白棕榈酰化。

棕榈酰转移酶锌指DHHC 型棕榈酰转移酶（DHHC）3 与 DHHC9 被报道为介导PD-L1 棕榈酰化的关键调控因子，该修饰参与多种肿瘤中 PD-L1 降解过程中的溶酶体分选。因此，明确结直肠癌中的代谢改变是否及如何调控PD-L1棕榈酰化作用，对改善 ICB 治疗具有重要意义。

胆汁酸（BAs）是胃肠道内肠道上皮稳态的重要调控因子。除具有去污特性外，1胆汁酸还可作为核受体的配体，进而调控多种重要的细胞代谢、调控与信号传导功能以及免疫应答。在结直肠癌中，循环胆汁酸水平与肿瘤发生及进展密切相关。

然而，FXR激活可负向调控肠道肿瘤干细胞增殖，从而延缓结直肠癌进展。因此，胆汁酸在调控肿瘤发生发展中的作用仍存在争议，且肿瘤细胞中胆汁酸介导的信号改变是否影响免疫监视与ICB 敏感性尚不明确。

敲低SOX14或DHHC9，以及激活FXR信号通路，均可使结直肠癌对抗PD-1免疫治疗增敏（摘自nature communications）

本研究证实，结直肠癌中由血清初级胆汁酸甘胆酸（GCA）介导的FXR 失活，是抑制 CD8+T 细胞抗肿瘤应答的充分必要条件。机制上，甘胆酸通过抑制FXR 的转录抑制功能上调转录因子（TF）SRY 盒转录因子14（SOX14）的表达，进而促进DHHC9 介导的 PD-L1 棕榈酰化与蛋白稳定。

采用激动剂 GW4064 激活FXR 可使ICB 耐药的结直肠癌对抗PD-1/PD-L1 治疗增敏。综上，本研究结果表明，靶向 FXR 信号通路是缓解免疫抑制性肿瘤微环境、提高结直肠癌对抗PD-L1 治疗敏感性的潜在策略。