2023 年，美国心脏协会（AHA）提出了一个新术语——心肾代谢综合征（CKM 综合征），用以描述由肥胖、糖尿病、心血管疾病与慢性肾脏病相互关联所引发的全身性疾病。心肾代谢健康反映了代谢危险因素、肾功能与心血管系统之间复杂的相互关系。因此，制定综合策略，管理源自心- 肾- 代谢关联的多维危险因素，对心肾代谢综合征的治疗至关重要。

目前，除健康生活方式外，多项临床试验表明，钠- 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）不仅可降低血糖水平，还具有肾脏保护与心脏保护作用。SGLT-2i 作用于肾近曲小管表达的SGLT-2 受体，抑制葡萄糖重吸收，从而治疗 2 型糖尿病。同时，SGLT-2i 还可通过改善肾脏血流动力学、减少蛋白尿排泄、促进肾小管能量代谢发挥肾脏保护作用。这些多方面作用凸显了SGLT-2i 在管理心肾代谢综合征中的治疗潜力。

然而，尽管前景良好，SGLT-2i 仍存在若干局限，可能影响其最佳临床疗效。多项研究表明，抗氧化剂与SGLT-2i 联用可进一步增强肾脏与心脏保护作用。因此，提高 SGLT-2i 的体内递送效率、同时联合抗氧化治疗，有望提升其在心肾代谢综合征管理中的整体疗效。

纳米药物递送系统是纳米技术与新药研发融合的产物，具有改善药物药代动力学、实现靶向递送与控释至特定组织和细胞的特点。尽管具备这些优势，与肿瘤纳米药物等其他领域相比，用于治疗肾脏疾病的纳米药物研发仍严重滞后，阻碍了基于SGLT-2i 的纳米药物发展。

尽管如此，肾脏具有若干独特特征，可被合理利用以设计肾靶向纳米药物。值得注意的是，疾病状态下肾小球滤过屏障受损，通透性增加，可能有利于纳米药物穿过生理屏障到达近曲小管。因此，构建兼具尿素响应性与活性氧清除能力的纳米载体，实现SGLT-2i 在近曲小管的靶向递送与控释，是提高心肾代谢综合征治疗效果的极具前景的策略。

在本团队前期研究中，已设计并开发一系列具有高临界溶解温度（UCST）的智能聚合物，其相转变行为主要由聚合物间氢键驱动。已知尿素可破坏分子内氢键网络；因此，由UCST 聚合物制备的纳米药物在尿素存在时，可因分子内氢键断裂发生解聚，实现药物快速释放。

据此，本研究利用多功能UCST 聚合物构建具有固有活性氧清除能力的肾靶向、尿素响应型纳米载体，实现SGLT-2i（恩格列净，EMPA）在肾近曲小管的特异性控释。该设计协同整合氧化应激缓解与心肾能量代谢重编程，增强对心肾代谢综合征的治疗效果。

简言之，将大蒜来源的富硫化合物二烯丙基三硫醚（DATS）引入聚乙二醇- b - 聚（丙烯腈 - co - 丙烯酰胺），合成多功能UCST 聚合物（聚丙烯酰胺 - co - 丙烯腈- co -二烯丙基三硫醚，PAAD）。该聚合物在生理温度下通过分子内氢键自组装形成纳米颗粒，而其三硫键基团可清除受损肾脏中已存在的活性氧，发挥抗氧化与抗炎活性。

同时，将肾小管靶向肽（Lys-Lys-Glu-Glu-Glu）₃Lys（(KKEEE)₃K）偶联于UCST 纳米颗粒表面，增强对近曲小管上皮细胞的靶向性。给药后，载有恩格列净的纳米药物可有效蓄积于肾脏并靶向近曲小管。肾小管内升高的尿素水平破坏UCST 纳米药物的分子内氢键，触发纳米颗粒解聚并可控释放恩格列净。结合UCST 聚合物自身的抗氧化特性，恩格列净可有效降低血糖与血压，并通过重编程心肾能量代谢改善心肾血流动力学。

用于心肾代谢综合征治疗的合成策略与心肾能量代谢重编程示意图（摘自nature communications）

这种由内源性尿素水平触发的新型智能递药系统，在纳米药物领域鲜有报道，展现出治疗心肾代谢综合征的良好潜力。该方法是基于纳米药物协同管理糖尿病、心血管疾病与肾功能障碍的重要进展，为改善心肾代谢综合征患者的临床结局提供了极具价值的策略。