ICB疗法的临床疗效取决于CD8+T细胞的正常功能以及肿瘤微环境中有序的细胞间相互作用，这对于启动和维持T细胞反应、促进持久记忆T细胞形成、克服耐药性和促进期望的结果是至关重要的。然而，T细胞在其效应器功能中并不自主运行。

T细胞反应的发生和维持受到先天免疫反应的调节。先天免疫反应在T细胞活化中的作用涉及复杂的信号通路，包括细胞因子产生和受体-配体相互作用。增强先天免疫反应的策略可以与ICB疗法协同作用，以增强CD8+T细胞的效应子功能，并改善总体癌症治疗结果。

新的证据表明，在免疫压力下，肿瘤获得了通过高度可塑性表观遗传重编程破坏抗肿瘤免疫的性状导致免疫入侵和ICB治疗抗性。表观遗传重编程，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节，是基因表达的可遗传变化，不涉及潜在DNA序列的改变。了解并靶向这些表观遗传串扰通路为选择性治疗靶向提供了独特的机会。然而，肿瘤内表观遗传改变的复杂性和异质性给识别核心表观遗传驱动因素带来了巨大的挑战。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation）

在这项研究中，研究人员确定CBX4是一个表观遗传靶点，参与免疫逃避和对免疫疗法的抵抗，它在肿瘤细胞和免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞亚群中对抗PD-1治疗无反应者中积累。

靶向CBX4去阻遏H3K9me3和H3K27me3标记的内源性反转录元件如RLTR4-MM-int，触发胞质RNA感应途径和随后的I型干扰素应答，最终导致强烈的炎症TME。该研究通过逆转录转座子的表观遗传沉默，重塑免疫TME，将CBX4确立为表观遗传免疫检查点，从而为增强肿瘤免疫原性和克服免疫治疗耐药性提供了一个有希望的治疗靶点。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/200564