产丁酸菌匮乏与肠病高发的病理机制

鹿凤娇¹江学良²

1 青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心，清华大学医学院北京协和医学院

2 中国中西医结合学会炎症性肠病主任委员，《世界华人消化杂志》主编

【摘要】当前，肠易激综合征、肠息肉、炎症性肠病、结直肠癌及抗生素相关性腹泻等肠道疾病发病率居高不下，严重威胁国民健康。传统药物、内镜及手术治疗虽可缓解症状，但存在复发率高、不良反应明显、难以从根源干预等局限。国际微生态研究证实，肠道基石菌——产丁酸菌的匮乏是上述肠道疾病共同的核心病理基础。本文系统阐述常见肠道疾病流行病学特征与常规治疗的局限性，深入分析产丁酸菌匮乏诱发多种肠病的病理机制，总结以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌的临床应用进展，明确其在修复肠屏障、调节菌群、抗炎、抑癌等作用机制，并展望其在肠道疾病精准防治中的应用前景，为临床微生态干预提供理论依据与实践参考。

【关键词】产丁酸菌；丁酸；酪酸梭菌；酪酸；肠屏障；肠道疾病；

【中图分类号】R574【文献标识码】A

1 肠道疾病流行病学及常规治疗局限性

1.1 流行病学现状

近年来，受饮食结构、抗生素滥用、精神压力等因素影响，全球肠道疾病负担持续上升。肠易激综合征（IBS）的全球发病率已达到近六分之一，以腹痛、腹胀、排便习惯改变为主要表现，严重降低患者生活质量^[12]。炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD），目前，UC、CD的全球患病率已达505/10万和322/10万，且仍呈持续上升趋势，预计未来十年患病人口比例将进一步升高^[34]。肠息肉、腺瘤是结直肠癌（CRC）最重要的癌前病变，据统计，结直肠息肉的发病率达到26.3%，其中进展期腺瘤具有明确癌变风险^[5-6]。结直肠癌发病率已升至我国恶性肿瘤第二位，早期防控形势严峻^[6]。抗生素相关性腹泻（AAD）发生率为5%-39%，已成为院内常见并发症，还可进展为艰难梭菌感染，危及患者生命^[7-8]。

1.2 常规治疗局限性

然而，目前临床针对多种肠道疾病的常规治疗手段仍具有明显的局限性。IBD临床常用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂，虽可控制急性炎症，但长期使用易出现耐药、感染、骨髓抑制等不良反应，且无法阻止病情复发^[9]。IBS的临床治疗药物以解痉、止泻、调节动力药物为主，仅能对症处理，不能纠正肠道微生态紊乱，疗效有限^[10]。临床肠息肉的治疗主要依靠内镜下切除，但术后复发率高^[6,11]。临床结直肠癌的治疗以手术、放化疗及靶向治疗为主，晚期患者预后差，且常伴随肠黏膜损伤、免疫抑制、肠道菌群紊乱等问题^[12-14]。抗生素虽可控制细菌感染，但会破坏肠道菌群结构，加剧菌群失调，升高AAD与感染复发风险^[8]。总体而言，现有方案多针对症状或局部病变，未触及产丁酸菌匮乏这一根源性微生态病因，难以实现长期稳定防控。

2 产丁酸菌匮乏诱发肠道疾病的病理机制

产丁酸菌（又称产酪酸菌）是肠道核心“基石菌群”，主要包括酪酸梭菌、普拉梭菌、罗斯氏菌等，其代谢产物丁酸（又称酪酸）是结肠上皮细胞主要能量来源^[15]。产丁酸菌丰度下降可通过多条通路破坏肠道稳态，启动并推进肠病发生发展^[15]。

2.1 肠屏障结构与功能破坏

丁酸为肠上皮细胞提供70%以上能量，产丁酸菌的匮乏会导致肠道内丁酸不足，肠上皮细胞增殖修复受阻、凋亡增加^[15]。同时，紧密连接蛋白ZO1、Occludin、Claudin1 表达下调，肠黏膜通透性增高，形成“肠漏”，致病菌、内毒素（LPS）等有害物质易位进入循环，触发局部及全身慢性低度炎症，启动多种肠病病理进程^[15-16]。

2.2 肠道菌群失衡与致病菌过度增殖

以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌可通过产酸营造厌氧环境、生态占位、分泌抑菌物质等方式维持菌群平衡^[15,17]，当其丰度下降，双歧杆菌、乳酸菌等有益菌减少，大肠杆菌、沙门菌、艰难梭菌等致病菌过度增殖^[18-20]。致病菌释放毒素、破坏黏液层，进一步损伤肠黏膜、加剧炎症，形成“菌群失衡肠屏障损伤炎症加重菌群更失衡”的恶性循环，从而加速多种肠道疾病的发生发展^[21]。

2.3 免疫调节紊乱与慢性炎症持续

丁酸能够通过激活GPR43/GPR109A受体、抑制HDAC活性，促进Treg细胞分化，上调IL10等抗炎因子，抑制TNFα、IL6、IL17等促炎因子释放，发挥抗炎作用^[15,22]。产丁酸菌匮乏导致免疫耐受失衡，肠道黏膜长期处于慢性炎症状态，为IBD、息肉形成及癌变提供病理微环境^[22-23]。

2.4 氧化应激增强与DNA损伤

丁酸可激活Nrf2通路，提高SOD、GSHPx等抗氧化酶活性，清除活性氧（ROS）^[24-25]。产丁酸菌不足会导致氧化应激加剧，ROS积累，驱动肠上皮细胞异常增殖、DNA突变，增加息肉及癌变风险^[24-26]。

2.5 促癌通路激活与结直肠癌进展

丁酸可抑制Wnt/βcatenin、PI3KAKT、NFκB 等促癌信号通路，诱导肿瘤细胞周期停滞与凋亡^[23,27]。产丁酸菌匮乏使上述通路异常激活，癌基因高表达，抑癌基因失活，推动“正常肠上皮持续炎症腺瘤癌”的恶性转化^[27]。

3 产丁酸菌的临床应用研究

目前，以酪酸梭菌CGMCC03131等为代表的高产丁酸菌株，在多种肠道疾病的治疗中，积累了充分的临床证据。

3.1 炎症性肠病

研究发现，IBD患者肠道中产丁酸菌丰度显著低于健康人群^[28]。临床研究显示，酪酸梭菌CGMCC03131联合美沙拉嗪，可显著提高UC的临床缓解率，改善腹泻、便血、黏膜糜烂等症状^[29]。同时，临床研究发现，补充酪酸梭菌可预防UC患者IPAA术后贮袋炎，改善患者术后生活质量^[30]。

3.2 肠易激综合征

多项随机对照研究证实，酪酸梭菌CGMCC03131可显著改善IBS患者腹痛、腹胀、排便异常症状，提高生活质量，酪酸梭菌治疗IBS的疗效已被纳入《中国微生态调节剂临床应用专家共识（2025 版）》^[31-32]。

3.3 抗生素相关性腹泻及急慢性腹泻

临床研究发现，酪酸梭菌CGMCC03131可显著降低抗生素使用患儿腹泻发生率，总有效率达到100%，且能有效改善患者肠道屏障功能指标^[33]。此外，酪酸梭菌对非感染性急性腹泻、慢性腹泻均有良好疗效，对急、慢性腹泻的治疗总有效率达100%^[34]。

3.4 肠息肉与结直肠癌

多国队列研究一致显示，CRC患者肠道酪酸梭菌丰度显著降低^[35]。临床研究发现，补充酪酸梭菌可减少腺瘤性息肉复发，降低肠癌风险^[36]；此外，补充酪酸梭菌CGMCC0313-1可促进肠癌术后伤口愈合，减轻化疗所致肠黏膜损伤，降低毒副反应，改善免疫功能^[37,38]。

4 产丁酸菌防治肠道疾病的作用机理

多篇研究表明，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌能够通过多种机制协同作用，维持肠道健康：

4.1 修复肠黏膜屏障

酪酸梭菌高产丁酸，为肠上皮细胞供能，从而促进肠上皮细胞的修复与再生；上调紧密连接蛋白表达，降低肠道通透性，阻断“肠漏”，从结构上恢复肠道屏障完整性^[15,39]。

4.2 重建肠道微生态平衡

酪酸梭菌等产丁酸菌能够通过产生丁酸，降低肠道pH、竞争性抑制致病菌定植，提升肠道定植抗性，同时促进有益菌增殖，从而恢复菌群多样性与稳定性^[17,40-42]。

4.3 抑制肠道慢性炎症

酪酸梭菌等产丁酸菌能够通过TLR2/MyD88 通路调控巨噬细胞功能，促进IL10的分泌；还能诱导Treg细胞分化，抑制Th17与促炎因子释放，从而抑制黏膜慢性炎症^[43-45]。

4.4 抑制肠上皮癌变

丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HDAC）抑制剂，能够直接抑制肿瘤相关信号通路，诱导癌细胞凋亡，抑制肿瘤增殖与侵袭^[46-47]；同时能够激活CD8⁺T细胞，增强抗肿瘤免疫，及时清除异常癌变细胞^[48]。

4.5 调节肠道免疫与清除病原体

丁酸可通过作用于GPR43受体，调控Tfh细胞功能，增强B细胞抗体分泌能力，提升肠道黏膜抗感染能力，从而促进对致病菌、毒素等的清除，维持肠道稳态^[49]。

5 产丁酸菌防治肠道疾病的应用前景

5.1 临床规范化应用推广

目前，酪酸梭菌CGMCC03131已获得国药准字OTC批准，获得中美发明专利授权，安全性与疗效得到临床印证，可作为IBS、IBD、AAD及CRC辅助治疗的一线微生态制剂^[32,50-52]，值得在临床进一步推广。

5.2 联合治疗优化方案

酪酸梭菌与传统药物、手术、化疗及免疫治疗等联合应用，可增效减毒、降低复发^{[29-30,36-38]}，形成针对肠道疾病“症状控制+根源修复”的一体化干预模式。

5.3 疾病预防与健康管理

针对高危人群（中老年、抗生素使用者、息肉病史、IBD 患者、肠癌家族史者）进行早期菌群检测与产丁酸菌补充，从而实现关口前移，预防肠道疾病、降低肠病发生率。

5.4 精准微生态干预发展

结合高通量测序技术，实现个体化菌群评估与精准补充，从而降低易感人群的肠病发病率。

6 结论

产丁酸菌匮乏是肠易激综合征、炎症性肠病、肠息肉、结直肠癌及抗生素相关性腹泻的共同核心致病因素，通过破坏肠屏障、诱发菌群失衡、驱动慢性炎症与癌变等多通路致病。以酪酸梭菌CGMCC03131为代表的产丁酸菌，可从根源修复肠屏障功能，为肠道疾病提供全新对因治疗策略。未来需进一步推动产丁酸菌在肠道疾病预防、治疗与康复中的广泛应用，造福肠病患者。

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