肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，而透明细胞肾细胞癌（ccRCC）则是其最主要的组织学类型，约占肾细胞癌病例的 75%。尽管在早期检测、手术切除和靶向治疗方面取得了进展，但 ccRCC 仍因具有较高的复发率和转移性扩散倾向而在临床上极具挑战性。

被诊断为局部病变的患者中，有很大一部分最终会发展为远处转移，而且目前可用的全身治疗方案的持久疗效仍然有限，导致五年生存率较低。这些临床特征凸显了迫切需要确定可操作的、针对特定疾病的依赖性，以便在治疗中加以利用。大约 70% 的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者存在von Hippel‒Lindau（VHL）缺陷，这种缺陷会导致假性缺氧和代谢重编程。

2026年4月1日，北京大学孙露洋、北京大学第一医院龚侃、美国德州大学西南医学中心张青&北京大学何林团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Glucocorticoids elevate clear cell renal cell carcinoma sensitivity to HIF-2α inhibitors by suppressing H4K12 lactylation的研究论文，该研究报告了一个由组蛋白 H4 赖氨酸 12 乳酰化（H4K12la）驱动的磷酸甘油酸激酶 1（PGK1）-乳酸正反馈回路，该回路维持了 VHL 缺陷型 ccRCC 中的糖酵解通量，并且可以通过糖皮质激素进行药理学抑制。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

在 ccRCC 组织中，H4K12la 显著升高，并与更严重的病理阶段和不良患者预后相关。综合转录组学和表观遗传学分析揭示，VHL 缺陷会增加可访问启动子处 H4K12la 的沉积，并与糖酵解和肿瘤促进程序的转录激活相关，以 PGK1 为例。

通过高内涵药物筛选，该研究发现糖皮质激素是 H4K12la 的有效抑制剂，其作用是通过糖皮质激素受体介导的糖酵解基因转录抑制以及随后的乳酸生成减少来实现的。

值得注意的是，VHL 缺陷型透明细胞肾细胞癌（ccRCC）在 H4K12la - 糖酵解轴上对地塞米松的靶向通路敏感性更强，并且糖皮质激素地塞米松增强了 HIF-2α 抑制剂贝lezutifan 在原位细胞系衍生模型和患者来源的异种移植模型中的抗肿瘤效果。

综合来看，该研究结果表明 H4K12la 在 VHL 缺陷型 ccRCC 中是代谢 - 基因组放大器，将糖皮质激素重新定位为具有基因组活性的调节剂，能够抑制乳酸驱动的染色质激活和糖酵解输出，并为具有代谢僵化特征的肿瘤提供了一种基于机制的联合策略，即通过阻断 HIF-2α 来靶向由乳酸驱动的转录依赖性。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02622-7